撰文 | 李黎

编辑 | 王聪

一手访谈，为你呈现下一代合成生物技术——光驱动合成生物学的概念和发展方向，以及对现有合成生物学平台和技术路径改变和引领。

关于未来百科：未来百科（Next Biotech）是嘉程资本携手生物世界联合发起的访谈100位中美优秀Biotech科学家的项目，旨在真实访谈开启未来的100位Biotech的科学家，探讨生物科技/生命科学领域的全球最新技术和商业趋势，展现华人生物科技科学家在该领域的贡献与成就，剖析创新的生物科技公司的最佳商业实践，共同推进生物科技/生命科学行业在中国的茁壮成长。

第013期未来百科的访谈嘉宾，是光玥生物的创始人＆CTO 倪俊博士，以下为文章正文。

在合成生物学领域，如何将科研成果产业化落地，且能工业化、低成本地交付，是横亘在科学家和创业者前面的长期命题。

上海交通大学特别研究员、长聘教轨副教授倪俊在技术创新和产业创新的融合之路中，探寻出一条独特的路径。倪俊基于合成生物学的理念，提出了光驱动合成生物学，在光合微生物中重构植物天然产物的合成途径，将 CO₂高效转化为一系列高值天然产物。光合细胞工厂不再使用葡萄糖作为底物，而是使用温室气体 CO₂来生产所需要的目标产物，因此生产成本更低，生产过程也更加环保。

倪俊的具体研究方向包括几个创新的方向：一是基于光合底盘，运用多维合成生物学技术，模拟和重塑天然途径，实现光驱动合成白藜芦醇、苯乙醇和黄酮类等高值天然产物；二是开发温度导向和coenzyme-free等新策略用于木质素转化为天然产物，形成可产业化的新技术，为生物炼制整体效率和经济性的提高奠定基础；三是基于合成生物学理念，将光合微生物蓝藻进行功能性定制，开发系列面向市场的生物基产品，包括活性光合微生物药剂和藻基化妆品等。

这位85后的青年科学家已然在科研学术的道路上积累了多年的经验：他于2015年获得上海交通大学微生物学博士学位，随后在麻省理工学院 Media Lab完成博士后研究。曾入选麻省理工科技评论（MIT Technology Review) "35岁以下科技创新35人”和上海市青年科技启明星，还在学生时代获得杜邦生物创意挑战赛特等奖等奖项。

2021年，为了能更好地将光驱动合成生物技术与产业应用相结合，倪俊创立了光玥生物（Lumy Bio），构建直接利用温室气体二氧化碳作为原料的负碳细胞工厂，用更加绿色的方式来赋能产业链，立志成为碳中和大趋势下的新一代合成生物技术引领者。

 

目前，光玥生物在上海建设近2000平的研发中心，拥有自动化平台和300 L以上的发酵设备。成立以来，光玥生物获得了英诺天使基金的数千万人民币天使轮投资，这也是英诺天使在近几年的单笔最大投资。

专访光玥生物创始人倪俊博士

 

未来百科：首先请倪俊博士向《未来百科》的读者介绍一下自己。

 

倪俊：我从事合成生物研究到现在已经有十多年的时间了。在南京农业大学本科阶段就进入实验室掌握了分子生物学的基本操作，那时候对微生物代谢机理进行研究，并开始改造大肠杆菌和酵母菌，最初利用微生物来分泌表达一些解毒蛋白用于环境污染物的降解，进行土壤修复。

 

后来在上海交通大学攻读博士阶段，开始基于合成生物技术进行生物合成研究，使用了大量的底盘和工具，包括大肠杆菌、酵母菌、假单胞菌、凝结芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、克雷伯氏菌、光合微生物还有目前生长最快的需钠弧菌等等，基于这些底盘开发了一系列的细胞工厂。从小试到中试到产业，从大宗化学品到高附加值的天然产物生产其实都做过。博士毕业后在麻省理工学院进行博士后研究，开始进行更微观的蛋白质工程研究，将脂溶性膜蛋白理性设计和改造成水溶性蛋白，这其实在合成生物学领域的作用还是蛮大的。因为很多功能蛋白/酶其实都是一些表达困难的膜蛋白，大多数会形成包涵体，将它们设计改造成水溶性蛋白可以提高活性。

 

2019年中旬，我从美国回到上海交通大学生命科学技术学院，开始组建自己的课题组，在酶工程、生物计算、发酵工程和无细胞体系等方面搭建了成熟的技术平台。课题组的主要研究方向有两个，一个是光驱动合成生物学，另一个是木质素高值化。总的来说，就是碳回收，利用废弃的碳资源，如二氧化碳，木质素，来进行高附加值天然产物的合成。光合效率研究及光合作用应用一直代表着人类探究自然、改造自然的最前沿，我们也在光合效率提升方面做了不少研究。

一直以来，我的学术研究其实是跟产业应用交叉进行的，本科阶段参与的微生物降解研究，已经做到了产业端，通过微生物降解土壤中的农药残留，从而修复农田土壤。这也让我在当时就看到了生物技术确实可以造福人类。研究生阶段做生物合成研究涉及的产业化项目就更多了，比如香兰素合成的项目就推进到了产业端，另外还有可降解塑料聚乳酸项目，也推到了产业端。这些产业过程让我了解到合成生物科研和真正进行量产之间的距离，以及如何去解决这其中的一系列问题。

 

2013年我开始尝试改造光合微生物，在国际上最早利用光合细胞工厂成功生产了一系列高附加值的植物天然产物，也意识到这将是一个全新的应用方向。在我回国后组建自己课题组的时候，就开始思考把光驱动合成生物学推到产业端。当时，国际上其实有一些公司开始利用光合微生物来生产燃料和一些大宗化学品，而真正意义上的光驱动合成生物技术公司还没有。

2021年初，合成生物学领域已经非常火热了，国外的几家合成生物学公司相继上市，国内也有不少公司快速融资。但是我并不想去模仿这些既有的合成生物学平台和技术路径，还是想探索这种新一代的光驱动合成生物技术，于是成立了光玥生物，也是希望实现对进口技术的超越级替代。

未来百科：你觉得做科研时的追求，和做产业方向的追求，这两者有矛盾吗？

 

倪俊：科研和产业区别比较大，但是也有协同的地方。做科研时，其实不需要考虑太多后续产业端的东西，揭示一个新的机理，或者使用一个新的策略，即使暂时很难达到应用阶段，也可能发一篇比较好的论文。而对于产业化，科学问题可能大多时候只占据了非常小的部分。举个例子，我们团队以前开发过生产一种大宗化学品的技术，当企业来找我们合作时，我们已经具备了十多个生产该物质的菌株。本以为这将是一个快速简单的工艺放大，但到真正的工业化生产之前，我们又花了两年的时间来对许多步骤进行优化调整，在实际产业化中你不得不面临一系列问题：只能使用廉价的氮源，比如花生粕等；必须同时保证产量、产率和手性；生产过程尽量有利于后续提取纯化；生产工艺需要尽量考虑下游废水处理等。

我们在学术上做了许多创新性的工作，开发了近百种化合物的生物合成技术，但这些技术并不是都能够直接落地使用，产业化过程会伴随着大量对先前工作的优化和改进，这是合成生物技术开发和选品必须提前考虑的，这个过程也是需要一步一步去积累经验的。

 

未来百科：科研/产业上你遇到的最大的困难是什么？又是怎么去克服的呢？

 
倪俊：其实最开始遇到的是科研上的挑战，刚刚接触光合微生物的时候觉得很简单，以为像大肠杆菌和酵母菌那样，把外源途径转进微生物中就能得到我们所需要的产物了。实际上，我把一条植物途径转进光合微生物，并没有得到期望的产物。开发第一个光驱动细胞工厂的工作花费了我最长的时间，对光合微生物调控环节的摸索过程尤为重要，当然这也为后续快速开发新的光合细胞工厂奠定了基础。产业上一开始会觉得在实验室开发出了好的菌株就基本成功了，事实并非如此。就像前面说的那样，实验室的菌株改造可能花费几周就可以完成，而推到产业端通常需要数倍的时间，这里往往没有什么捷径可走，更多是依赖大批量的实验，当然经验和对放大原理的认知等会有所帮助。

 

未来百科：光驱动合成生物学这个领域有哪些趋势？

倪俊：光驱动合成生物学，就是用光合自养微生物来做底盘，通过合成生物技术进行代谢重塑，构建“负碳”细胞工厂，直接将二氧化碳转化为目标产品的技术平台。工业革命以来人类其实一直在向自然索取资源，把化石资源变成工业产品并排放大量的温室气体二氧化碳，现在基于大肠杆菌和酵母菌等异养微生物底盘的合成生物学还是需要依赖大量葡萄糖等有机碳源并且排放二氧化碳，这种方式从本质上来说还是对资源的消耗。

 

在目前全球碳中和及发酵产品增加的大背景下，合成生物学应该去思考如何从糖替代来源获得碳原料，为可持续发展提供更佳的方案。将排放出的二氧化碳进行回收利用，这才是合成生物学的发展方向和使命所在。

 

光合微生物虽然被认为是地球上最古老的生物，对光合微生物的改造其实近十年才开始发展起来。之前，大多数光合微生物的利用还停留在野生菌的状态，比如螺旋藻、雨生红球藻等。这个阶段跟人们早前利用异养微生物来酿酒、生产氨基酸和抗生素差不多。对光合微生物改造最初集中在燃料和简单分子比如乳酸等，我们在2013年开始利用光合微生物蓝藻来生产高附加值的天然产物，也开发了一系列的使能工具和策略。这两年有些研究者开始尝试将固碳体系转移到异养微生物中，改造大肠和酵母来直接利用CO₂进行生长，但是这些体系难以实现较高效率的CO₂的固定，改造后的微生物生长会变得很慢。另一方面，光系统在异养微生物中的功能组装目前在学术界还是一个难点，因此需要添加额外的能源物质。

未来百科：利用二氧化碳来代替葡萄糖之类的有机碳源的光驱动合成生物学，如何看待这种成本差异？在碳中和领域里，如果要达到环保的要求，成本会非常高。在合成生物学领域里，比如说用二氧化碳来进行光驱动，比起葡萄糖这样一些碳源来的话成本高还是低，这就决定了这个行业发展速度，我可以这样理解吗？

 

倪俊：如果是利用纯二氧化碳作为碳源，底物成本还是占据了很大一部分的，但是我们现在进行光合微生物培养的时候，都是让这些光合微生物从空气中自己吸收二氧化碳，并不需要额外去添加二氧化碳，所以并不会导致增加成本。当然现在也有一些研究通过额外补充3%~5%的二氧化碳，以加快光合微生物的生长。

未来百科：在微生物固碳方面，哪些微生物固碳效率比较高，是否已经到了产业化阶段？

倪俊：固碳效率比较高的微生物有很多，光合微生物中固碳效率比较高的是蓝藻，它们生长速度快，固碳效率要比陆生植物高出几十倍甚至上百倍。光合微生物的产业化应用现在应有很多了，比如生产DHA、EPA或虾青素，当然这个跟合成生物学关系不大。国外有一些公司利用改造后的光合微生物生产乳酸、乙醇、丙二醇等大宗化学品。还有公司用它们来生产一些抗体，然后把含有抗体蛋白的菌体直接吃下去，用于治疗胃肠道疾病。

 

未来百科：现在有把固碳菌和常规工程菌进行共同培养的共生模式，这个方向怎么样呢？

 

倪俊：共生菌群这个方向发展的还不错，最需要考虑的在于如何实现稳定的共生关系，以及如何将碳流最大化导向目标产物。目前国际上做的比较多的是固碳光合微生物跟大肠杆菌、酵母或假单胞菌这些异养菌来共生，中间的连接碳源以蔗糖为主。我们在15年的时候就开始做自养-异养共生菌群的研究了，开发混菌体系生产了1,3-丙二醇，第一次利用甘油作为中间碳源，来避免对大肠杆菌等异养微生物碳源利用性改造而增加的细胞负担。最近我们做了一个光合微生物和需钠弧菌的共生培养，这个体系有几个优势，一个是需钠弧菌生长非常快，代时比大肠杆菌还快一倍；另一方面它们都可以在较高盐浓度下生长，这种条件会促进光合微生物蔗糖产量；还有一个好处在于需钠弧菌的最佳碳源本来就是蔗糖。我们利用这个体系已经生产了从大宗化学品到高值化合物的一系列产品。

 

未来百科：光驱动合成生物学在产业化上的难点在哪里？

 

倪俊：在天然产物合成的产业化方面，我觉得不存在很大的难点，因为光合微生物在细胞层面有独特的优势和较强的代谢可塑性，获得许多天然产物的产量已经可以超过大肠酵母等工业微生物。当然，并不是所有化合物都适合光驱动合成，非常依赖简单前体的大宗化学品现阶段还很难进行产业化，比如乳酸，从中心代谢物丙酮酸到乳酸只要一个酶的催化，因此葡萄糖的转化效率非常高。但如果使用二氧化碳来从头生物合成乳酸，需要通过比较长的路径来实现，碳固定的效率将限制这类化合物的产量，现阶段很难超越异养微生物的生产水平。不过，近期全球领先的聚乳酸制造商Nature Works开始布局利用微生物将温室气体直接转化为乳酸的技术，这意味着光驱动合成生物技术也有工业化生产大宗化学品的潜力。

 

未来百科：基于微生物的合成生物学，在代谢产物不断积累的情况下，怎么能实现连续化生产呢？

倪俊：只有代谢产物积累到了抑制微生物生长和生产的程度，才需要去解决连续生产的问题，相应的方法有很多。以生产乳酸为例，生产体系中乳酸的积累可以非常高，而解决方法其实很简单，乳酸是酸性物质，我们通过添加氢氧化钙来调节pH，使其形成乳酸钙后结晶，这样就可以很简单地实现产物分离，从而实现连续生产。

未来百科：有很多人认为蓝藻等光合微生物存在生长速度慢、产率低的缺点，蓝藻与其他合成生物学底盘细胞相比，有哪些优势呢？

倪俊：这其实是一个误区，光驱动合成生物学虽然处于起步阶段，但其实不少光合微生物的生长速度已经超越了很多工业微生物。当然，传统光合微生物应用的一大限制条件是生长速度较慢，比如螺旋藻代时4小时，真核衣藻代时5小时，小球藻代时达到20小时，显然这样的生长速度并不适合作为光驱动合成生物技术的底盘菌株。我们开发的聚球藻光合底盘，利用二氧化碳生长的代时可以控制在2小时内，OD最高达到200，干重超过30g/L，已经超过了酵母菌等异养微生物的生长速度。

 

同时，聚球藻的在电子链改造、光谱吸收和碳固定方面其实还存在一定可优化的空间。虽然目前光合微生物生长速度跟大肠杆菌还有距离，但它们在其他方面具有明显优势。除了不依赖葡萄糖和吸收温室气体，光合微生物由于类囊体结构的存在和充足的电子驱动，非常适合天然产物的生产，这种技术获得的许多天然产物产量已经超过了异养微生物利用葡萄糖等有机碳源获得的产量和产率。

 

光合微生物还有一个优势是遗传背景明确，可以实现自然转化，这将比大肠杆菌和酵母更适合于开发自动化平台，意味着我们可以更快速的开发和迭代菌株。此外，控制生物污染是合成生物学产业化应用必须直面的一个问题，在工业生产阶段，一个批次发酵过程的污染就会带来数十万甚至上百万的损失。而光合微生物的培养基中不含有机碳源，不易被异养微生物污染，同时，培养体系中无机成分可以精准控制，改造后的光合微生物可以实现敞开式的培养，节约了大量灭菌和过程控制的成本。

未来百科：生产目标产物的时候，要多少产量才能进入正式量产？

倪俊：目标产物产量其实没有一个确定的值才能量产，要看具体产物是什么，比如大宗化学品乳酸，基本上要做到200 g/L左右才有应用的意义。而高值的天然产物一般在10 g/L以内就可以量产，许多产品甚至在毫克级别就可以了，比如胭脂红酸，现在国际上从头合成做的最好的也还在微克级别。我们利用光驱动合成生物平台首先合成的是高附加值的天然产物，一般在mg-g级就可以量产。目前，我们也将光合微生物开发成自养全细胞催化体系，生产了香兰素和苯乙烯等化合物，产量均达到克级以上。这种体系跟大肠酵母在进行全细胞催化过程一样，但是大肠酵母获得高密度培养时必须消耗大量葡萄糖。

 

未来百科：光合微生物的发酵形式是怎么样的？是否还需要除二氧化碳外的其他碳源呢？

倪俊：我们常用的培养设备是U型管，或者直接做敞开式生产，光照用LED补光或者自然光都可以，这也是光合微生物产业化比较方便的一个地方。相反，异养微生物通常需要搭建大型发酵罐，严控生物污染，这类发酵装置投入是非常大的，灭菌和过程控制的能耗也较高。光驱动合成其实不需要有机碳源，基本上直接利用空气中的二氧化碳就已经可以了。当然，如果想它们长得更快一点，也可以额外补充3%~5%的二氧化碳。光合培养的复用性会比较好，因为培养基成分和培养条件相对简单和确定，越简单越确定的生产模式有更好的复用性，不会受到复杂原料的批次影响，这个很容易理解。

 

未来百科：你为什么会成立光玥公司？目前公司的进展如何？

倪俊：就像前面谈到的，从本质上来看，工业发酵和传统化工其实都在消耗资源，排放温室气体，是时候思考如何实现将温室气体再次变成有机物用于人类的可持续发展，这种方式才是真正的绿色合成。碳回收被认为是合成生物的最高成就之一，越来越多的科学家也开始将目光投向二氧化碳的捕集和利用，开发和应用新一代合成生物技术其实是我们应该承担的使命和责任，成立公司可以将自己开发的技术更快的推向产业服务社会。国际上有公司已经开始利用光合微生物来生产一些燃料和原料化合物，而真正意义上的光驱动合成生物技术公司还没有，我觉得光玥生物就是要实现对进口技术的超越级替代，立志成为全球光驱动合成生物技术的引领者。

 

光玥生物目前拥有智能代谢重塑、酶工程和高精度发酵等技术平台覆盖了合成生物全态链，通过自主开发的光驱动合成生物平台，已经建立了全球最大的天然产物光合细胞库，包含上百种工程化细胞工厂，可以高效合成植物活性成分和抗菌肽等。公司与头部化妆品企业以及某500强国企签订了合作，将用更加绿色的方式来赋能产业链，服务于可持续发展。我们打算在2022年自建产线，实现两条高值原料管线的产业化。

未来百科：你们的第一个管线将是什么产物或者方向呢？

 
倪俊：基于光玥的平台优势和技术积累，我们将以市场为导向，先专注于苯丙烷类天然产物的生产，这类植物天然产物是最主要的抗氧化、抗衰、抑菌和美白成分，涵盖千余种消费品原料，单一品种拥有几亿到上百亿的市场。我们的第一个管线是一种具有抗氧化活性的植物天然产物，可以用于护肤品领域。当然未来，我们也可能去开拓更多类型产品的光驱动合成，包括大宗化学品，用更加绿色的方案应对更多挑战。

未来百科：最近Ginkgo 、Zymergen等合成生物学巨头在之前暴涨之后进入低谷，你怎么看待行业里的这种起伏？

倪俊：Zymergen最大的问题可能是选品的问题，把一个市场教育度不够的管线作为他们的第一款产品，所以才导致了现在的处境。不过他们还有十几条产线，包括一些消费品，在重注失败后还有翻盘的可能。Ginkgo Bioworks是只做技术研发，不做产品的公司，他们认为这是一条更安全的选择。前段时间Ginkgo的股价大跌，源于做空机构的报告，现在市值已经涨到了270亿美元以上，我觉得他们的研发能力还有商业合作能力还是值得期待的。想谈一谈另一家公司，Amyris，作为美国最早成立和上市的合成生物学公司，它的发展过程其实非常具有借鉴意义。有人可能会看不懂Amyris发展的主线逻辑，最早做航天燃料法尼烯，之后生产药物青蒿素，现在开始做消费品原料角鲨烷，但其实这些物质都属于一类天然产物，萜类。正是由于Amyris在萜类化合物生产上积累的技术和产业化经验，才在不断切换选品后获得成功。

未来百科：在你看来，合成生物学的价值更多是的提高合成效率、降低成本，还是去创造一些自然界或化工界原本不存在的东西？

 

倪俊：我觉得这两方面都有。传统化工生产能耗很大，当然能耗意味着碳排放，这与现在的碳中和目标背道而驰，同时生产过程污染物对环境造成了非常严重的损害。要想改变这些，就需要从底层技术上做颠覆性创新，合成生物学就是带着解决这些问题的目标出现的，这是合成生物技术最基本的价值。合成生物学确实可以生产出更便宜的产品，尤其是那些利用化工手段难以获取的天然产物或者高分子化合物。另一方面，化学合成的某些天然产物价格比较低，而生物法生产的产物被认为是天然的，往往具有更高的价值，比如天然香兰素要比合成香兰素价格高百倍左右。当然，合成生物创造出的一些非天然化合物也具有非常重要的应用，尤其在药物和新材料方面。

 

未来百科：对于合成生物学平台，如何评估不同的研发平台，研发能力的差异和研发服务优劣？

 

倪俊：这个其实相对来说还是比较好评价的，第一，评估研发平台和能力最直观的就是横向比较，看菌株改造能做到什么级别，是不是针对某个产品做到了全球最高水平，包括产量和产率等，或者有没有可能把成本降到最低。而平台拥有的设备或者AI自动化，这些我觉得没有太大意义，因为设备都能买得到，相应的算法其实都是最基础的，底层技术大家也都有。第二，是看有没有把产品推进到产业端的经验和能力。因为如果不懂后端的产业化就是闭门造车，必然没有办法去开发前端的适合应用的菌株。第三，有没有深耕市场的能力，即使是一个研发平台也需要对市场有足够的认知，从而具备相应的管线储备和厚度。

 

另外，需要有为产品主动寻找更多应用场景，扩大下游市场的能力。我经常会跟朋友探讨的就是杜邦的例子，虽然杜邦不是一家合成生物学公司，但却拥有多项领先的合成生物技术，比如，1,3-丙二醇的合成生物技术。杜邦并不仅单纯的生产这种原料，而是基于此开发了多种材料，推到不同的细分领域，Sorona面料就是其中一种，可以用来制作牛仔裤和地毯等。这其实对于合成生物学公司尤其是产品型公司是一个非常好的提示，可以主动与更多细分领域的企业建立合作，满足多样的应用场景。

 

未来百科：对于合成生物学，使实验自动化、模块化是否是未来的方向？

倪俊：我觉得自动化在研发上肯定是未来一个方向，只有基于自动化的高通量实验才可以更加高效的获得更好的菌株。菌株开发除了基于代谢重塑的经验，最好的方法就是用自动化平台去做大规模筛选。现在高通量的菌株构建已经相对成熟了，关键在于有没有针对性的marker去实现高通量的筛选，只有建立高通量的检测方法，配合前端的高通量改造才有价值。

 

现在高校研究所基本上都有合成生物相关的自动化设备，我们需要做的就是基于此开发相应的技术流程，比如我们课题组利用人工设计的biosensor结合无细胞（cell-free）体系，联用自动化设备可以快速筛选出香兰素等天然产物的生产菌株。自动化的另一个意义在于为AI/深度学习建模提供更加精准可靠的数据，但这样的数据采集对于自动化集成度要求和仪器均一性要求极高。而我们使用的很多设备，比如培养箱，还很难保证不同部位的温度等条件完全一致。目前，AI对于代谢预测和设计的准确性还非常有限，但是已经可以利用AI来预测和设计蛋白，基于AI指导的人工多酶复合体设计也是我们课题组正在做的，准确性也得到了湿实验的验证。

 

未来百科：最近Nature Chemistry上发表的一篇论文显示，通过对工程微生物进行改造后合成非自然产物，你么看待这个方向？

 

倪俊：关于生产非天然产物的研究已经有不少了，有些非自然产物的性质可能优于自然产物，例如作为药物，天然产物可能会很快被体内的酶代谢掉，而非天然产物可能更稳定长效。这些非自然产物无法通过常规方式获取，通过合成生物学的来生产是一个很有前景的方向。

 

 

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