李黎专访普林斯顿大学教授康毅滨：一个世界著名癌症科学家的成长之路与愿景 | 未来百科003期
05.24.2021
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一手访谈，为你呈现普林斯顿大学终身教授、著名癌症转移研究专家康毅滨的成长之路与愿景。
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第003期未来百科的访谈嘉宾，是普林斯顿大学分子生物学系终身讲席正教授康毅滨。以下为访谈正文。
此后不久，康毅滨教授团队在 Nature Cancer 发表了一篇综述论文，系统讨论了驱动癌症转移和治疗抗性的肿瘤内在途径，以及靶向癌症转移的免疫激活策略，为最终征服这类最难治疗的癌症阐明了药物开发的努力方向和策略。
深入了解康毅滨的成长之路，大家会不约而同地认为他是天选之子。他在学术道路上一路开挂，高中时期获得全国化学竞赛一等奖并入选第22届国际化学奥林匹克国家集训队，同年保送复旦大学遗传学系。1996年赴美国杜克大学读博。2000年加入斯隆·凯特琳癌症研究中心从事博士后研究。
2004年被聘为美国普林斯顿大学助理教授，2010年初晋升为终身副教授，2012年破格晋升为终身讲席正教授，创下普林斯顿大学分子生物学系历史上从助理教授晋升到讲席正教授的最快记录。并先后荣获维尔切克创新奖生物医学奖、美国癌症研究学会杰出贡献奖、国际癌转移学会Josh Fidler成就奖等殊荣。
然而就如科比说出“你见过凌晨4点的洛杉矶吗”的金句，在康毅滨的光环背后，是他所说的“我经历过的挫折和失败，可能比绝大多数人要多得多，只是每一次挫折成了继续努力的更大动力”。就连改变他人生轨迹的高二时期参加的全国化学竞赛，也因为生病而是被抬着进到考场，几乎半躺着做完考卷。尽管他在那次竞赛中获得了全国一等奖。
自少年时代起康毅滨就痴迷于生命科学，这也驱动着他在科研之路上奋力奔跑，并成为癌症转移研究领域全球顶尖科学家。近期他和他的学生Mark成立了一家抗癌药物研发初创公司，康毅滨的愿景是：作为一名癌症研究科学家，一辈子最重要的不是发多少论文，而是自己的研究最终做出了什么药？救活了多少人？以及训练出了多少在各行各业做出突出贡献的学生。
康毅滨认为科学家应该有社会责任，确保科学研究被有效地转化成生产力，真正影响社会。访谈时他眼中闪烁的光芒，一如多年前那个对生命充满无尽想象的少年。
未来百科：首先请康教授对未来百科的读者们介绍一下自己的研究工作。
康毅滨：我们实验室一直专注于以乳腺癌为主的癌症研究，十几年来，从骨转移扩展到各个相关领域，因为我意识到，研究癌症不能只是片面的研究某个领域，癌症的发生、发展以及对于治疗的反应，包括癌症的转移、抗药性、对免疫系统的作用等等，都跟微环境非常相关。所以，我们实验室既研究癌细胞本身的特性，也研究它们跟周围环境的相互作用。
有一种观点认为，转移是癌症进展的最后一步，转移的机制只在癌症转移的从发展的最后一步起作用，而这一步基本上不可逆转的，在这种观点的影响下，治疗界至今对治疗癌症转移本身不太有兴趣，但我们做了很多全景性研究之后，发现癌症转移其实是一个连续过程，在癌症发生的早期就已经开始了。
我们做了很多癌症转移性和抗药性，以及它们之间关联的研究，近几年还做了一些抗癌药物开发研究。总的来说，我们实验室是一个系统性研究癌症发生、进展以及药物开发的实验室。
未来百科：当年你凭借化学竞赛保送大学，但为什么选择了生物作为自己的专业？
康毅滨：我从小在福建农村和小镇长大，喜欢自然的东西，而且动手能力比较强，这让我觉得我的长处在实验科学上。我很小的时候就对生物感兴趣了，初中的时候第一次参加学科竞赛就是生物学，还拿了福建省二等奖。当时我对自己很惊奇，因为在一个小城镇，你很难想象自己可以参加全省竞赛，还拿到不错的成绩。从那时开始，我对自己有了信心，觉得自己在自然科学方面有发展的空间。化学和生物是我在中学最痴迷的学科，甚至在初中时我就梦想将来这是我希望能够从事的职业。
很幸运的是，1990年高中毕业时，理科实验班的学生可以选择保送国内任何大学和专业。我毫不犹豫地选择了复旦大学遗传学和遗传工程系，因为那时候复旦大学的遗传学是全国最好的，无论是实验条件还是师资力量，而且那时正是分子生物学和遗传开始主导癌症和各种重大疾病的研究，激动人心的人类基因组测序计划也刚刚展开。
未来百科：你在普林斯顿用了破纪录时间晋升为终身正教授，这段经历对于奔波在科研道路上的年轻人来说有哪些值得分享的地方？
康毅滨：我读博用了4年，博士后也是4年时间，在普林斯顿从助理教授晋升到讲席正教授只用了前后8年时间。这样的简历，表面上好像一路顺风顺水。但其中经历的艰辛很少有人知道。我一直对自然科学很有兴趣，可以说有一定的天赋，但更为重要的是持续不懈的努力和在挫败和迷茫时的坚持。读博的时候，我习惯是接近中午时开始实验，凌晨2点以后回去，这样可以同时使用楼层各个实验室的设备以及不分神地好几个实验同时做。
走科研和学术这条路，即使再有天赋的人都有迷茫的时候。职业生涯的早期，没有人能够预见5-10年之后自己能做出什么样的成果， 达到什么样的职业目标。这其中不仅有科研本身固有的不可预见性， 也包括这个年龄段实际生活中的种种可能的困扰，包括来自外界的诱惑或者压力。博士毕业的时候，答辩委员会的教授们问我以后想做什么，我说我也不清楚，那时候是美国互联网经济泡沫最最火爆的时候，很多读生物的同龄人转行读计算机， 金融， 管理等等容易找到稳定优厚职位的方向。我也迷茫要不要继续做我喜爱的科研，还是随大流转行。很幸运的是，我太太和家人们非常支持我继续做我最热爱并有专长的研究， 让我今天能够如同20多年前一样自由地探索和发现，并希望对社会有所贡献。
学术界的评价体系，往往让年轻人过于追求最终结果，比如成果、论文、学位、奖项和其它荣誉，而忽略了更为重要更有持久成就感的不断挑战提高自己以及探索的过程。这些结果应该是在努力之后水到渠成的事情，最重要的是，是否每一天你都有哪怕小的进步，掌握一个新技能，解决一个实验中的问题， 帮助了周围的人，甚至包括自律地健身或健康饮食，保持身心健康。
一个人的进步以及最终取得的辉煌， 应该是这些点点滴滴积累起来的自然结果。自然科学的美妙之处在于它固有的内在规律， 如果有持之以恒的努力，正确的科研方法和态度，充足的环境支持， 做出重要的发现应该是必然的事。年轻人如此看待科研职业中的偶然和必然，也许会少了许多对于未来的焦虑。
我经历过的挫折和失败，可能比绝大多数人要多得多，但每一次挫折只会让我更有动力。有一句话说的很有道理：What Doesn’t Kill You Makes You Stronger。在一般人都会放弃的时候，你恰恰要挺住， 往往下一个尝试就是峰回路转的时刻。即使是一次失败的经历， 也会让你变得更为强大。我认为不管在哪一个行业，坚韧不拔是最重要的能力，与之相比，天赋和机遇是次要的。
未来百科：这么多和癌症转移相关的基因及信号通路，你觉得哪条通路或者哪个靶点可能是最好的抑制癌症转移的成药靶点？
康毅滨：如果去问一些大制药公司关于开发针对癌症转移的药物，一般的反馈是觉得希望渺茫或抱着狐疑的态度。目前市面上癌症治疗的药物，大都是靶向驱动致癌基因（Driver oncogene），一般是促进癌细胞细胞生长的因子。针对这些靶点可以做到短期获益，但是抗药性往往会迅速发生，最终只能有效延长癌症患者几个月的生命，从根本性上来说并没有治愈癌症。
我觉得现在需要更新这个“癌症转移”的概念了。癌症转移不仅仅是制药公司一般印象中的浸润现象（invasion）, 而是癌细胞在长期进化过程中演变出的适应压力的能力。
最近我们在 Nature Cancer 发表的综述论文就全面讨论了转移性癌症的基本分子生物学特征以及可能的治疗策略。肿瘤的进展和转移也是癌细胞生存压力越大越大的过程。为了对付各种各样的压力，比如代谢改变（metabolic stress）， 氧化压力（oxidativestress），免疫系统攻击（immune stress）， 以及不同的转移器官微环境压力（microenvironmental stress）等等， 癌细胞变得高度依赖于一些对于正常细胞的生存不是很关键耐受基因（cancer fitness gene）。虽然这些基因本身并不是驱动致癌基因， 但对癌细胞在高压下的生存至关重要，应该是治疗癌症有效的靶点，而且对于这些基因的靶向治疗引起的对正常组织的副作用应该更小。比如一些靶向免疫检查点的药物，在某些场景下能做到治愈晚期癌症， 其实就是这种概念的体现。未来开发针对转移性癌症的药物开发，应该更注重与此类耐受基因， 以及那些让癌细胞具有灵活可塑性的发育信号通路和表观遗传学调控机制。
康毅滨：十几年前，癌症药物市场 Top20 大多还是小分子类的化疗药物，但现在多数是是PD-1抗体之类的生物药，这代表着一个趋势：从广谱的非特异性药物到精准治疗药物。
现在的癌症治疗应该还处于精准治疗的早期，现在已经批准的抗癌药已经很多了，而且还会继续开发更多，但一个大问题就是如何精准用药和联合用药，最大程度提高治疗效果和长期存活率已经减少副作用。所以我觉得未来的方向需要大数据和AI来做精准预测：什么药物对特定病人会产生反应而且毒副作用比较小。
未来百科：能否分享一下你们实验室关于癌症骨转移的研究，以及癌症转移领域的最新的趋势。
康毅滨：癌症的骨转移比较常见，虽然不像肺转移，肝转移和脑转移那样容易致死，但也产生很多严重症状，对病人来讲很痛苦。最新研究发现，一旦骨转移形成，它会更容易从骨再转移到别的器官，从而最终间接性导致死亡。
如何预防和治疗骨转移，现在还面临很大的挑战，目前的骨转移药物只能控制和延缓症状，但基本无法达到治愈。另外很多骨转移在发生之前有很长一段休眠期， 比如ER阳性乳腺癌，虽然早期生存率非常高，但是很多患者过了5年、10年，甚至10~20年之后才发生骨转移。如果能够在早期乳腺病人术后辅助治疗中加入有效的清除骨骼组织中的休眠癌细胞的治疗手段，应该可以有效减少乳腺癌死亡率。但是目前抗癌药物都是以晚期病人作为临床试验群体，因此要从临床试验的设计上需要做一些革命性的改变。
我们实验室前几年和Amgen做了针对Jagged1的单克隆抗体的研发，在小鼠模型中能明显提高化疗对骨转移的预防和治疗效果。我也希望整个药物开发领域应该投入一定的精力去开发这方面的药物，包括综合的免疫治疗、综合地靶向骨转移环境中的各种分子靶点，尽量有效地预防和控制骨转移、延长患者生存期。
未来百科：关于你们的这篇 Nature Cell Biology 论文，发现之前很少被研究的DACT1基因能够促进癌症的骨转移，这一发现对于癌症治疗有哪些潜在的应用或者启发吗？
康毅滨：DACT1以前大家好像都没有关注过，我们无意中发现这个基因，它的意义在于沟通了骨转移中的两个重要通路——TGF-β和Wnt。但是这两个通路有个问题，就是它们太重要了，身体的很多器官都需要这两个通路，所以靶向治疗TGF-β和Wnt都有毒性问题。
在骨转移过程中，DACT1像开关一样，DACT1被TGF-β激活，回头来抑制Wnt，让骨转移从Wnt active向晚期的Wnt inactive状态过渡。从治疗方面来讲，如果你能够阻断DACT1，尤其阻断它的相分离的话，就像是阻止了癌细胞像孙悟空一样的“变形”能力。以DACT1为核心的分子凝聚体在癌症转移中可能还有除了调控TGF-β和Wnt通路之外的其它功能，可能作为一个癌症治疗靶点。
未来百科：你们这篇 Nature Cell Biology 论文涉及相分离研究，相分离被认为和很多疾病发生有关，你如何看待靶向相分离的疾病治疗？
康毅滨：相分离是一个很新的领域，关于靶向相分离治疗的可能性，现阶段还有些为时过早，但确实存在可能性。很多神经退行性疾病、心血管疾病和代谢类疾病被发现和相分离相关，这可能是一个全新的开发药物的途径。
因为传统药物的开发路径是针对某一个靶点或蛋白质，去筛选化合物看能不能结合，然后按部就班向下游做。但这种策略比较单一，针对一些结构多变的蛋白质是无效的，所以存在很多无法成药的靶点。而靶向相分离不是要去靶向一个特殊靶点，而是靶向一个生物系统。做药物靶点有挑战也有优势，挑战在于没有具体的药物开发策略，相分离本身就像一个油滴存在细胞中，如何去靶向它，破坏哪些相互作用，会产生什么样的影响都还没有确定的标准，需要比较久的探索周期。
未来百科：你和你的学生 Mark Esposito 创立了Kayothera公司，致力于晚期癌症和转移性癌症开发治疗药物，你们之前的研究发现对于公司的研发有哪些帮助？早期会关注哪些靶点？
康毅滨：我跟 Mark 创立的这家公司，是普林斯顿大学大力支持的一家初创公司。最近几年，关于开发癌症转移治疗药物的初创公司已经有不少，但癌症最大的问题就在于，每个癌症都不一样，包括哪怕同一个癌症、不同的癌型都是千差万别，转移到不同的地方又是完全不同的环境。所以对外行来讲有点无从下手的感觉。
康毅滨教授（左），Mark Esposito 博士（右）
有效地开发一个全新的药物，很重要的是需要理出它们之间的共性。正如我前面所说， 癌细胞需要克服本身和微环境中的各种压力。这当中有没有什么在不同癌症不同器官的转移炤中都很重要的通路或者分子？比如我们目前开发的靶点是一个在多种肿瘤当中产生抑制免疫微环境的靶点，从而开发了一个可以把周围环境调节得对免疫治疗反应更好的小分子药物。
对一个开发癌症治疗新药的初创公司来说，要去考虑很多在基础研究实验室时不会考虑的问题，比如如何跟FDA打交道，如何跟投资机构相处，还要考虑很多现实的事情。这跟单纯地运转一个实验室进行基础科研工作还挺不一样的。我最近几年从中也学到了很多。其实我们做研究的最终目的，还是要帮助病人。从药物研发的过程中领悟到的东西，可以让自己更清楚在实验室的基础科研中， 什么才是真正重要的研究课题和方向。
未来百科：从大学教授，到现在创立公司，你心中最大的愿景是什么？
康毅滨：作为一名科学家，参与创业的好处就是能够看到自己科研成果的转化。一辈子最重要的不是发多少论文，而是你的研究最终做出了什么药？救活了多少人？以及训练出了多少在各行各业做出突出贡献的学生。科学家应该有社会责任，确保科学研究被有效地转化成生产力，真正影响社会。
未来百科：国内在癌症治疗领域有很多新的理念和方法，比如说免疫疗法、细胞疗法、肿瘤疫苗等等，未来的癌症治疗领域会分化成什么样的格局？
康毅滨：我认为还是做first-in-class的全新药物开发更有意义，虽然风险更高，但如果你坚信你所亲自参与的基础研究发现，相信自己的技术和团队，还是很有机会的。未来有效的癌症治疗应该是针对肿瘤靶点的治疗和改变微环境的治疗与免疫治疗的有效结合，包括靶向不同免疫细胞以及新的细胞治疗手段，比如CAR-NK等等这类还没有很多临床验证新疗法。
未来百科：在美国，科研和产业的结合非常紧密，作为一个顶级高校的教授，在产业化的过程中，能分享一下你在美国的一些经验和视角吗？
康毅滨：之前普林斯顿大学相对比较传统，虽然毕业之后创业的学生很多，比如Amazon的Jeff Bezos。但关于创业者的培养还不够系统化。近几年，普林斯顿成立了专门的办公室，专注于做产业合作，学校也有专门的基金，鼓励教授和学生去做创新的事情。普林斯顿大学意识到整个社会的生态系统在越来越注重创新，以前只有大型制药公司才能做的事情，现在只要有风险投资进来就可以去尝试。社会整体的氛围和高校自身发展更为成熟的系统去培养和支持创新和创业人才，这两点都很重要。
未来百科：听说你每天坚持跑步、骑行等等，是怎么从繁忙的工作中匀出来时间的？
康毅滨：我们做科研就像跑马拉松，不可能像百米冲刺一样一蹴而就。成功需要天赋和灵感，但更重要的是耐力和遇挫更强的精神。运动不仅可以让身体保持健康和活力，在精神上能更加乐观， 积极和有韧性。
我年轻时比较喜欢对抗性的球类运动， 如今为了防止反复受伤和更加灵活机动地安排锻炼时间，渐渐改成了耐力运动， 比如马拉松和铁人三项。疫情期间多数比赛都取消了， 但是我一直坚持一周8-12小时训练，争取能顺利完成今年8月的缅因半铁（Ironman 70.3 Maine）和11月底的亚利桑那大铁（Ironman Arizona）。
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参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41556-021-00641-w
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00181-0
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