李黎专访派真生物创始人李华鹏:亚洲产能最大的AAV CDMO企业是如何炼成的 | 未来百科008期
07.19.2021 | 嘉程资本Next Capital | 新闻动态

撰文 | 李黎

编辑 | 王聪

一手访谈,带你深入了解派真生物如何在基因治疗递送领域做到极致,并在短短数年间发展为全亚洲产能最大的AAV基因治疗 CDMO企业。

关于未来百科:未来百科(Next Biotech)是嘉程资本携手生物世界联合发起的访谈100位中美优秀Biotech科学家的项目,旨在真实访谈开启未来的100位Biotech的科学家,探讨生物科技/生命科学领域的全球最新技术和商业趋势,展现华人生物科技科学家在该领域的贡献与成就,剖析创新的生物科技公司的最佳商业实践,共同推进生物科技/生命科学行业在中国的茁壮成长。

第009期未来百科的访谈嘉宾,是派真生物创始人李华鹏博士。以下为文章正文。

2010年,李华鹏刚从中科院广州生物医药与健康研究院博士毕业,本来做肿瘤信号通路方向的研究。他当时看了一部电影《良医妙药》,讲述了一个父亲为了拯救自己患庞贝氏罕见病的女儿,在极短时间内投资组建医药研发公司,并成功开发出治疗药物、救了自己女儿。这是李华鹏第一次知道罕见病,他查相关资料了解到基因治疗这个前沿技术;《柳叶刀》也发表了 Spark Therapeutics 在基因治疗罕见遗传病的临床实验结果,李华鹏意识到一个新的时代即将来临

2014年李华鹏在美国麻省大学医学院(UMass Medical School)基因治疗中心完成了第一轮博士后,主攻两个研究方向:在动物模型上做AAV基因治疗和AAV生产;而后,他在UMassMedical School做肿瘤的实验室完成了第二轮博士后,主攻以AAV作为关键工具做眼科肿瘤疾病的机理研究。

尽管那时候还没有基因治疗的药物获批上市,但李华鹏和同学们讨论后,认为创业做公司是个很好的方向,于是,2016年他成立了派真生物(PackGene)。李华鹏最初想做一个罕见病的基因治疗药物,但在创业过程中,他发现基因治疗领域的发展受到基因治疗载体产能的严重限制,于是决定转变研究方向,全力聚焦AAV生产工艺技术的提升、产能瓶颈的突破和CDMO平台建设

2016年6月,派真生物的官网正式上线,与此同时也获得第一批来自谷歌广告投放的客户。从一个初露头角的初创公司发展至今,派真生物现已拥有国际领先的符合中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA、日本MHLW标准的8000平方米AAV生产基地,能为客户提供从IIT、IND到NDA以及基因治疗临床阶段的一站式AAV CDMO服务,利用先进的AAV开发技术平台,向全球客户交付高产、稳定、可靠、合规的工艺、方法学及临床级样品。派真生物与海内外200+家知名基因治疗药企及科研院校建立合作,服务范围遍布15个国家地区,是目前全亚洲产能最大的AAV基因治疗 CDMO企业。派真生物始终致力于赋能基因治疗,让老百姓用得起基因药。 

2021年4月,派真生物完成数亿元人民币Pre-C轮融资,融资用于团队搭建、建设新生产线及基地,并持续扩大基因治疗载体rAAV产能。 

 

创立派真生物的渊源 

未来百科:首先请做一下个人背景介绍,以及创立派真生物的历程。

李华鹏:2010年我从中科院广州生物医药与健康研究院博士毕业,那时候是做肿瘤信号通路,当时也是机缘巧合,在实验做得差不多的时候,看了一部叫做《良医妙药》的电影。电影讲述了一个真实故事:一位在华尔街任职高管的父亲为了拯救自己患庞贝氏罕见病的女儿,在非常短的时间内投资组建医药研发公司,并成功开发出治疗药物、拯救了自己的女儿。看完电影后,我在查阅罕见病资料时,了解到了基因治疗这个前沿技术,并产生了非常大的兴趣。之后,我又看到了 Spark Therapeutics 公司在《柳叶刀》发表了基因治疗罕见遗传病的临床实验结果,这让我意识到一个新的时代即将来临。 

正是这个机缘,让我对基因治疗产生了极大的兴趣,后来,我去了麻省大学医学院基因治疗中心做博士后,开始了基因治疗的研究生涯。相比博士阶段做的肿瘤信号通路研究,基因治疗距离临床应用更近,且基因治疗通常仅需注射一针就能达到治愈的效果,是一种近乎完美的治疗手段,尽管当时还没有基因治疗药物获批上市,但我依然很看好这个方向。在跟许多同学交流后,我们一致认为创业做公司是一个更合适的选择。在同学和家人的支持下,我正式成立了派真生物,开始了创业之旅。

未来百科:基因治疗这个领域,也有着很多的细分方向,你为什么选择了递送载体这个方向? 

 李华鹏:我在麻省大学医学院基因治疗中心的时候,当时中心有一个专门定制包装病毒载体的地方,为学校里的实验室提供病毒包装。并且,哈佛医学院、麻省理工学院等高校研究机构,以及一些大型药企比如默沙东等,都会从这里定制腺相关病毒(AAV),从这里我看到了基因治疗的AAV载体的前景,也意识到载体产能是该领域发展的瓶颈。 一开始,我曾想去做一个罕见病的基因治疗药物,后来随着经验的积累,我转变了最初的想法,决定全力做CDMO这个方向,这对我来说也更有成就感。如果我们能够做成一个大的CDMO平台,就可以助力更多基因治疗药企,从而推动整个基因治疗领域的发展

未来百科:做基因治疗的CDMO,这就需要直接在产业上落地,这对你们来说有哪些挑战呢? 

李华鹏:我从博士后就开始了AAV病毒包装体系的研究,但当时的研究偏学术,很难直接产业化、规模化。所以创业后,等于是从头开始,当时也一度花了几个月却没建起我认为能商业化的程度的生产体系。后来我就在两个方面做了一些改造:一个是改造了当时广泛应用的三质粒转染生产体系,另一个是改造了当时的生产工艺。 通过这些技术改进,我们实现了AAV包装效率和质量的双重提升。这也是我们最初的一批客户至今仍然与我们保持紧密合作的原因。现在回想起来,正是因为当初自己初生牛犊不怕虎的劲头,敢于突破,勇于打破传统方法,才做出了这些成绩。

未来百科:当时刚创业时,在不太了解工艺和建厂的情况下,是怎么摸索着做起来的呢?

 李华鹏:刚开始的时候,我非常小心谨慎,一切都严格按文献中的生产方法,不敢逾越雷池半步,但结果并不理想。到后来,我决定放手一搏,按多种思路大刀阔斧地修改,经过半年的摸索,终于取得了重要进展。一方面,是在上游的载体改造取得了突破,大大提高了产率;另一方面,是通过对下游的工艺改造,提高质量、简化流程、缩短生产周期。

最初的客户和订单来源于我,但公司要发展,单靠我远远不够,需要一个符合国际标准的团队,从2019年开始,公司逐步搭建起专业化人才团队,公司发展也由此进入快车道。

 

派真生物的核心竞争力

未来百科:派真生物的服务有哪些?优势和特色是什么?

李华鹏:目前主要的基因治疗载体有AAV、慢病毒、腺病毒。我们的服务主要是围绕AAV载体展开,对于病毒包装来说,AAV包装的难度是最大的。因此,我们高质量、快速、高通量的AAV生产能力是优势,也是建立口碑的基石。如果有客户需要慢病毒做细胞实验的话,我们也能够提供。我们希望通过发展技术、做好服务,能真正帮助到药企客户,从而快速、高质量地推进药物研发,以实现帮助更多患者的终极目标。这也是我们派真生物的使命:让老百姓用得起基因治疗。 

未来百科:派真生物在产业化上能做成头部企业的原因有哪些呢?

李华鹏:我们在AAV的产业化和技术研发上投入了大量精力和时间。现在在投资公司的资金支持下,我们更能放开手脚去做,这也大大加速了我们的研发进度;同时也得益于华南的人才储备、感谢政府相关政策尤其是广州开发区对于基因治疗产业的支持。在世界范围内,已经有许多业界让人尊敬的CDMO公司给我们树立了好榜样,而我们也一直在努力追赶。我们团队有极强的紧迫感与使命感,因为基因治疗时代已经来临,而等待我们去做的事情还有很多很多。

 
未来百科:派真的科研级AAV的交付周期最短可以到6~9个工作日,而不是业内通常的3-4周,时间上的大幅缩短,是基于哪些流程的优化?或者说是哪些技术上的突破?

李华鹏:我们的生产流程做下来,就是一个星期左右,高效的关键是规模化。按常规的生产方案,在只有一个皿或者几个皿的时候,假设一个星期能够搞定,如果有一百倍量的订单,仍然能保证一个星期交付吗?增加人手看似可行,但随之而来的是出错率升高,导致售后增加。 所以我们进行了生产工艺改进,使生产流程更简单,可操作性更强,从而降低出错率;通过并行高通量处理,大幅提高生产效率,让一个人能够一批处理数十个病毒项目。这就是我们能在这么多订单压力下保持高效生产的主要原因。

未来百科:派真的客户画像一般是怎么样的?以什么样的客户为主?

李华鹏:主要是是国内外的头部客户为主,大部分是大型医药公司。

未来百科:派真一般是怎么获客的呢?都有哪些方式?

李华鹏:在2020年5月之前,派真都没有什么获客方式,就是在Google上投放广告。此后,派真生物开始组建销售团队,截至目前,销售团队已基本搭建完成,并初具规模。最近我们也开始通过参加线下学术会议进行宣传。 

未来百科:对于不同类型的客户,比如科研客户和企业客户,以及不同地区的客户,比如中国和美国,他们对订单的要求,以及合作生命周期有哪些差异呢?

李华鹏:我们的客户基本上都是长期合作,例如我们的第一个美国客户,现在仍与我们保持长期合作关系,国内情况也类似。对于订单的要求,国外的企业客户最专业,基本上没有售后问题,这也得益于我们在工艺上的持续研发与改进。国内整个行业刚起步,不如国外成熟,但是非常看好国内未来的发展。

未来百科:美国的基因治疗公司通常是跟CDMO公司合作,但国内的基因治疗公司,往往在早期和CDMO公司合作,后续会选择自己建厂生产,中美这方面的差异原因在哪?

李华鹏:这是基因治疗的现状。有人说是不是因为中国的新药公司特别有钱,所以有足够的余钱去做生产线?我觉得主要原因是美国的CDMO产业比较成熟,更专注也更专业,不像中国的很多CDMO公司,还做自己研发的管线,这样就会跟客户有潜在的利益冲突。 

我相信随着更专注的、守商业规则的CDMO公司的出现,基因治疗药企倾向于自己建厂这种情况也会发生变化,他们会更放心与CDMO合作,从而节省资金用于管线研发。另外随着行业的发展和成熟,CDMO公司持续不断的在基因治疗载体开发、工艺、法规要求、检验检测方法、质量控制、规模化成本降低等方面的投入,也一定会在这个领域展现其作为专业化服务商的独特优势,共同建立成熟的基因治疗产业链。

 未来百科:派真未来会有自己的研发管线吗?未来的发展计划是怎样的呢?

李华鹏:派真的定位就是要做好CDMO,特别是AAV的CDMO。我们希望通过技术和工艺上的改进,扩大AAV CDMO平台的规模,使其更具竞争力,进而降低AAV生产成本,最终降低基因治疗药物的成本,使基因治疗惠及大众,为人类健康事业做出更大的贡献!

未来百科:派真的愿景是什么?你想把派真做成一家什么样的公司呢?

李华鹏:我们的使命是让老百姓能够用得起基因药,我们愿景是为药企赋能基因治疗。我们立场明确,派真生物不做药,但我们希望通过有自主技术的CDMO平台帮助更多基因治疗药企,从而推动基因治疗领域的发展。

未来百科:创立派真以来,你面临过最大的困难挑战是什么?后来又是怎么解决的?

李华鹏:我的最大短板跟很多创业的科学家类似,在企业管理上曾经遇到许多困难。后来我遇到了我们现在的CEO,他以联合创始人的身份加入了派真,并负责公司的管理,现在公司的发展能够进入快车道,得益于我们的默契配合。我觉得我的专长是研发,未来我也会将更多的精力放在研发上,以帮助公司更好、更快的发展。 

 

基因治疗领域的行业现状

未来百科:目前基因治疗仍然面临一些问题,比如进行临床试验时发生致死事件、药物售价过高等等,你觉得基因治疗未来的发展方向有哪些?

李华鹏:我当时选择做AAV递送载体,就是觉得基因治疗是一个比较理想的治疗方式。对于临床试验中出现的AAV医疗事故,目前的结论也比较明确,即是由剂量过高导致的。因此需要进一步提高AAV对一些重要器官、组织的感染力,以降低治疗剂量。基于AAV载体的基因治疗已经发展了近三十年,尽管目前还面临着一些挑战,但未来可期。

现阶段的AAV基因治疗已经通过以单基因遗传病作为切入点,完成了成药性的验证。再往后看,我觉得基因治疗应用的疾病范围大概率会拓展到多基因遗传病、传染性疾病、代谢疾病,以及神经退行性疾病等等。 再远的技术我也没法预判,仅仅看近期AAV载体的发展,还是有可能有突破性的应用。比如说现在有很多单克隆抗体药物上市,但目前的单抗药物都需要频繁注射,如果通过AAV载体将单抗的基因递送到细胞,就能实现一次给药,长期有效。而且目前已经有相关临床试验了,一旦成功,这将成为一个非常广阔的应用场景。 

未来百科:除了产能,你觉得基因治疗领域还存在哪些有待突破的问题? 

李华鹏:单从AAV来看,它是有一些缺点的,比如载体容量没那么高。对于全身注射来说,如果能够进一步提高AAV的感染能力,就能大幅降低剂量要求,减少潜在毒性。现在利用AI人工智能筛选新型AAV变体的研究有不少,我觉得这里肯定会有突破。此外,由于人体内预存抗体的存在,AAV难以实现二次递送,这也是个亟待解决的挑战。

未来百科:在基因治疗领域,许多适应症已成红海,你觉得还有哪些新的发展方向呢?

李华鹏:基因治疗的本质是核酸治疗,通过递送载体将核酸递送到细胞内,因此,无论是用AAV作为载体、还是其他病毒,或是脂质纳米颗粒(LNP),其最终目的都一样。我觉得未来基因治疗的发展方向有两个:一是对现有递送载体的改进以及开发新的递送载体;二是拓展基因治疗的应用场景,例如除了针对罕见遗传病的治疗以外,还可应用于多基因疾病、传染性疾病、代谢疾病、神经退行性疾病以及癌症等。

未来百科:你觉得AAV递送方面,有哪些最新的技术值得关注?

李华鹏:我觉得AI设计是一个方向,可以尝试筛选出感染效率更高、特异性更强的AAV血清型;而通过噬菌体或者类似的定向进化技术改造AAV衣壳也是一个很有发展潜力的研究方向。

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