李黎专访齐碳科技创始人白净卫：助力中国基因测序从上游弯道超车 | 未来百科011期
09.07.2021
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嘉程资本Next Capital
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一手访谈，带你深入了解国内纳米孔测序头部公司齐碳科技的科研进展以及发展规划，以及中国的纳米孔测序市场的竞争格局。
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第011期未来百科的访谈嘉宾，是齐碳科技创始人、清华大学药学院研究员白净卫博士。以下为文章正文。
生命的奥秘是人类探索的永恒主题，也是生命科学界的使命。正是这股力量，吸引了无数科学家投身其中潜心钻研、探索发现，齐碳科技联合创始人、首席科学家白净卫博士就是其一。
齐碳孕育于2016年夏天。在San Diego海边的一个咖啡厅里，两个年轻人相谈甚欢，一拍即合。一位是痴迷测序技术、专注生信分析及应用的谢丹博士，另一位，就是掌握着纳米孔单分子、长读长测序技术、正在筹备回国的白净卫博士。
从北大化学系本科到加州大学洛杉矶分校材料系博士，再到IBM TJ Watson Research Center博士后，从物理化学到生物化学，再到生物医学工程，从学术界到产业界再到横跨两界，白净卫的求学史及丰富的跨界经历，让他成为了这个世界上极少数能全面掌握纳米孔基因测序技术的专家，带着“自主研发”、“中国智造”的梦想，他正带领着齐碳这个年轻的团队在纳米孔测序仪这个赛道上纵横驰骋。
2020年9月，齐碳科技发布了国内首台自主研发的纳米孔基因测序仪QNome-9604，成为国内第一个、全球第二个将纳米孔基因测序技术推进到商业应用阶段的企业，填补了国内该领域的空白。2021年6月，齐碳科技完成由高瓴创投、鼎晖VGC联合领投的超4亿人民币B轮融资，融资后将进一步加大科研投入，加速产业化进程，计划于今年内完成定型产品量产并推向市场。
从某种意义上来说，齐碳科技让中国的基因测序上游领域开始弯道超车。
未来百科：首先请你对我们的读者先介绍一下个人经历，以及从学术领域到创业的过程。
白净卫：2002年，我本科就读于北京大学化学系，物理化学方向，后来到加州大学洛杉矶分校材料系黄昱和段镶锋老师组里读博士，做过纳米制程、用石墨烯做纳米材料晶体管，也研究射频晶体管以及低温物理、凝聚态物理等现象，当时觉得自己会一直往半导体、材料物理学的方向发展。
博士期间我做过一个机件的结构叫 Graphene Nano-network（石墨烯纳米网络），后来这个成果发表在了 Nature Nanotechnology 期刊，有一定的影响力，于是我博士毕业后被IBM TJ Watson Research Center（IBM 沃森实验室）邀请去做博后，从事纳米材料孔道制程研究，而应用方向已经渐渐偏向生物领域。当时研究课题的思路是用成熟的半导体制程技术大规模制造固态纳米孔，在里面埋入电极，然后研究核酸在电场下穿过固态纳米孔的过程；同时试图通过隧穿电流之类的方式对其进行测序。基本理念就是希望通过全固态的器件形式制造生物纳米孔测序仪的核心原件。因此从那时候开始我就渐渐改变了研究方向，往测序、生物检测领域发展了。博士后研究结束后，我加入了Illumina（因美纳公司），正式迈进了测序领域。
回想起来，IBM更接近半导体产业的思维，怎么把器件做到尽善尽美、再看是不是能在生物方面有所应用；Illumina却是深耕测序这个多技术集成的应用领域；以它为核心业务再去选择合适的技术，无论是生物技术的还是半导体技术，只要能用来提升测序的能力就将其进行集成和应用，最终形成测序仪技术。
2016年回国期间，因缘际会之下，我认识了谢丹博士，他从生信的角度，非常看好甚至可以说是痴迷于纳米孔测序这种新技术，所以我们一拍即合，我很快就决定回国以创立公司的形式来实现纳米孔测序仪的落地，虽然当时这个技术还有很多技术难题，这些问题一直到2018年、2019年的时候才有解决的眉目，当然这是后话了。
当时考虑创业的一个原因是，我在公司待的时间比较长，我认为让专业的人专职干专事很重要，这种奖惩分明、专注的形式对技术类产品的开发更高效。
未来百科：在Illumina工作的经历，带给你哪些产业上的影响呢？
白净卫：影响还是很大的，齐碳科技的内部氛围跟我当时在Illumina的时候比较接近。我们鼓励讨论，让研发人员可以自由表达，而不是论资排辈；我们鼓励开会的时候摆事实讲道理，选出最佳的方式进行下一步工作。我在Illumina还深刻地体会到一点就是 engineering，engineering，engineering！如果你觉得某件事情是不可能的，其实可能是你工程还没做到位，要相信一切皆有可能，在正确的路线上，只要要踏踏实实测试、优化，终能拿到想要的结果，这让我深有感触，受益匪浅。
未来百科：你觉得从学术到工程，最大的差异点在哪里？我们认识的很多年轻博士、博后们，他们在选择做学术和产业界创业上表现出很纠结，你正好都经历过了，对这个有什么样的感悟？
白净卫：这个很难总结出一个公式。我自己做学术源于兴趣，不一定在乎最终的成果，而是发现了什么就是什么，我的学生做完实验后得出来一个消极结果就会比较沮丧，我经常跟他们说It is what it is，它是什么就是什么，没必要去美化它，不管它是积极的还是消极的，把它记录下来，如果有一定意义的就把它作为文章发表出来。
做学术非常重要的一点在于平常心，我们对学术、自然界现象的研究要源于浓厚的兴趣，如果有非常强的功利心在里边，比如认为做的这个事儿一定要是个重大发现，一定要有产业性的转化和产出，这种思维迟早会被引入歧途的。学术源于兴趣，要耐得住寂寞，扎扎实实做事。
未来百科：齐碳最初的这几个合伙人是如何走到一起的，并最终发展成了国内四代测序领域的领头羊？
白净卫：我是属于掌握了技术，对纳米孔测序比较了解，而谢丹很早就看好了它的应用和前景，我们俩一拍即合。但是从公司管理来说，我和谢丹都不是合格的职业经理人，后来谢丹就找了他的高中同学胡庚，胡庚之前一直在西门子做高级项目经理，他的加入让齐碳科技真正意义以一个公司的形式开始运转。我们就是这样，很简单地在一起，并且把事情做起来了。
我们现在整个公司有180余人，其中130余人是做研发的，研发人员的比例相当高，因为我们深知技术是我们的核心，技术研发部门现在还在扩增，我们需要更多专业人才和聪明大脑加入。
另外，我们现在还在着力发展生产部门，同时又正在建厂，已经处在装修阶段，生产部门的领导班子也已经搭建完成。
未来百科：目前齐碳科技的主要产品是什么，能够提供什么服务？
白净卫：齐碳科技是一家非常纯粹的公司，现在做的唯一的项目就是纳米孔基因测序仪。我们当然也提供一些服务，但这些服务更多是在测试，给想买我们测序仪的客户提供测试，看我们仪器的性能、数据能否达标。我们希望以纳米孔测序仪为核心建立起一个生态圈，为中游或下游客户提供更好的产品和服务，让大家使用我们的测序仪做出更多科学发现，解决医学难题，促进国民健康。
未来百科：目前来说，纳米孔测序的一个主要难点是准确率问题。在提升准确率方面，目前有哪些难点，以及预计会怎么解决这些问题，解决的方向又有哪些？
白净卫：这些问题如果是两年前的话，可能更有回答的价值一些，实际上现在答案已经非常清楚了，准确率不再是个问题。
牛津纳米孔公司（ONT）最新的测序化学，在他们自己的实验室里面已经可以做到40%的Q30（40%的碱基准确率达到99.9%），这基本达到了二代测序准确率的标准，未来沿着类似的思路往前走，有可能达到70%的Q30及以上，从技术路线的角度来讲已经非常明确了。
之所以纳米孔测序有准确率的问题，原因有两方面，一方面本身是单分子测序技术本身信噪比就没有那么高，所以它会由酶运动的不稳定性、孔结构的不稳定性等原因导致随机错误。另一方面是检测连续相同碱基的问题，现在的解决方法是对纳米孔进行改造，让它能够在不损失太大信噪比的情况下，识别更长的homopolymer。此外，还可以通过生物信息的方法提高准确率。通过这些方法，纳米孔测序的准确率可以达到或非常接近二代测序的准确率。
而且，纳米孔测序的优势是长读长、速度快，不一定非要跟其他测序技术PK准确率。齐碳现在内测的准确率已经超过90%，今年下半年我们的纳米孔蛋白更新换代后，可以使准确率达到95%以上，可以媲美ONT。
未来百科：刚才提到的这些可以提高纳米孔测序准确率的方法，是否会带来成本上的增加？
白净卫：这个成本是不会增加的，但如果是Pacbio公司那样的单分子concensus的读取，的确会增加成本。
未来百科：你觉得现阶段的纳米孔测序的应用场景是怎样的？在什么情况下，我们更倾向于去选择使用纳米孔来测序？
白净卫：现有市面上的纳米孔测序仪以及我们的测序仪，基本上准确率在87%~95%之间。在这个准确率之下结合纳米孔测序长读长的、便捷、快速等特点，比较适合的场景包括病原体快速检测，以及肿瘤及遗传病基因组的结构变异检测等方面，此外，科研也是相当大的一个应用场景。客观来说，目前还是二代测序应用范围更大，但纳米孔测序能够解决二代测序解决不了的问题，所以跟二代测序算是一个互补关系。
未来百科：齐碳科技在市场上跟其他竞争对手相比的特点有哪些？
白净卫：就技术本身而言，我们跟应用Stranded Sequencing原理的企业是类似的，但我们的实现路径完全不同，比如说用什么蛋白，用什么芯片，测序仪本身的电路和信号解读方法方面，我们都有自己的独特之处和相应的专利。如果说特点的话，其实我们从一开始就在做低成本的生物芯片可分离的技术。在这个技术领域有自己的特色和非常强的自主研发实力。
未来百科：齐碳在2020年就已经推出了国内首台第四代测序仪，接下来技术和产品会往哪方面发展？
白净卫：我们的第一代测序仪是可分离芯片的低通量测序仪，好处是成本相对低，但缺点在于通量比较低。
我们花了更长时间为中通量、高通量测序仪进行铺垫，不同通量的测序仪的最大区别就是测序芯片，所以接下来，我们会在不断地升级低通量测序仪的同时，把通道数进行一定的提升。我们同时也在做超高通量测序仪，一方面通量不断提升，另一方面准确率也在不断的优化和提升，我们希望快速推出一个成熟的平台，支撑公司其他方面的研发。在自动化和应用方面，我们也会继续加强研发，更好地为中下游客户服务。
白净卫：今年会集中在低通量的可分离芯片上，不断对它进行优化、提升性能。明年我们计划推出中通量的测序仪，为后年推出的高通量测序仪打基础，基本上规划一年一个产品大迭代。
未来百科：刚才也提到了一些国内的测序公司，现阶段他们也在推出自己的原型机，这会给齐碳带来竞争上的压力吗？
白净卫：我对国内其他公司的进展都表示欢迎，因为大家的技术路线差别还挺大的，产品最后的性能和效果可能都不太一样。至于国内其他加入这个赛道的竞争者，当前来看对我们没什么影响。
未来百科：齐碳发布了国内首款第四代测序仪，你对齐碳科技的定位是什么样的？
白净卫：在纳米孔测序领域，无论产品成熟度和规模上，我们在国内处于比较领先的位置，很多客户拿他们样品来做测试，也都拿到了非常满意的数据结果。
未来百科：现在纳米孔测序的路线里面有固态孔以及生物孔技术路线，你如何看待这两种不同路线的发展情况和未来前景？
白净卫：其实我在IBM的课题就是研究固态孔，但是这个项目没有最终形成产品，其主要原因就是固态孔它所能加工的一个精确度，不如生物孔。生物孔是由蛋白质的各个亚基进行自组装形成的一个非常固定的三维结构，这个三维结构本身可以精确到埃米级别这样一个精确度。所以你看生物纳米孔的电流以及它孔和孔之间的performance是非常非常稳定的，但是固态孔，我们很难去把它加工到这样一个精确程度。而目前大家比较诟病生物孔的是它的不稳定性，主要是承载生物孔的膜本身不稳定，我们目前也正使出浑身解数，去提升膜的稳定性，我相信这一点会有不断提升。
未来百科：测序有直接测序和间接测序的技术路线，这两种技术路线各自的优劣点是什么？
白净卫：直接测序和间接测序各有优势。间接测序因为它不需要真的过孔，只是要在孔上面搭着，就可以通过一个AC的形式对它进行检测，所以它不太会有电化学消耗的问题，并且因为它只有A、T、C、G四种信号，信号的分辨率会更高，信噪比也相对比较高，所以对电路要求就没有那么高，电路单元的面积会更小，一厘米或者是两厘米的芯片上面可以做到上百万个电路单元，但你说间接测序就能有更高的通量？倒也不一定，但一开始它就可以达到几十万到上百万的Reads，这是间接测序法的优势。间接测序技术的领头羊Genia（美国企业）从2014年就公布了这个技术路线，直至2019年曾经有公司做过这个技术路线的产品发布，但当时并没有公布通量和准确率等大家所关注的核心数据，只有原始的电流信号。所以间接测序这类技术的技术难点还没有公开资料提及。
未来百科：你对纳米孔测序市场未来的一个短期、中期或者长期的一个市场格局有什么看法？
白净卫：我觉得纳米孔测序和二代测序其实是一个互补关系。短期来看，应该是二代测序为主，纳米孔测序为辅，中期可能会在很多应用上分庭抗争，我相信纳米孔测序的很多指标都可以渐渐跟二代测序相媲美。长期来看，随着纳米孔测序仪在准确率、通量、稳定性上不断提升，在更多的应用市场上，纳米孔测序的优势就会凸显出来，例如下沉医疗市场，二代测序就很难跟纳米孔测序这样一个简单小型化的测序仪相媲美。
未来百科：对于现在的纳米孔技术来说，除了用于测序以外，它还有没有其他的可以期待的应用场景？
白净卫：学术界正在用纳米孔做蛋白质的一些分析，我觉得不管是蛋白质测序也好，还是蛋白质的翻译后修饰也好，或是一些小分子的检测，都应该会有比较有意思的一些科学发现和应用潜能。
未来百科：以现在的情况来看，你预测做到第四代测序仪的时候，最低成本能够做到多少钱1GB的数据？
白净卫：现在还不好说。成本跟通量和平台直接相关，大家经常说二代测序每GB便宜是在于它的高通量，比如说华大的T7，Illumina的 NovaSeq这样的高通量测序仪上去实现的。但是它的结果对于大部分非Genomic Sequencing（基因组序列）的应用来说，就会带来很多麻烦，比如说要拼样、要做barcoding之类的操作。
因为我们高通量仪器还没推出，我只能说牛津纳米孔的数据，大概是1.4万元人民币100G到150G的数据，当然理论上讲，可以出250G到300G的数据。未来，在大规模采购的情况下，1万元人民币能出200G的数据，也就是50元钱人民币1个G，虽然这是还没实现的理想情况，但我们认为在这个基础上，未来超高通量还会再降20倍到50倍的价格，有可能做到1元人民币1个G。
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