​李黎专访唯思尔康创始人许可:在新赛道创造奇迹,外泌体未来可期 | 未来百科015期
    01.10.2022 | 嘉程资本Next Capital | 新闻动态
    撰文 | 李黎

    编辑 | 王聪

    一手访谈,带你了解国内领先的外泌体医疗科技公司唯思尔康的创业历程、研发方向,以及外泌体载药的前景和趋势。

    关于未来百科:未来百科(Next Biotech)是嘉程资本携手生物世界联合发起的访谈100位中美优秀Biotech科学家的项目,旨在真实访谈开启未来的100位Biotech的科学家,探讨生物科技/生命科学领域的全球最新技术和商业趋势,展现华人生物科技科学家在该领域的贡献与成就,剖析创新的生物科技公司的最佳商业实践,共同推进生物科技/生命科学行业在中国的茁壮成长。

    第015期未来百科的访谈嘉宾,是唯思尔康科技有限公司创始人许可博士,以下为文章正文。

     

    作为以外泌体技术为核心的新药创新研发公司,唯思尔康这家2021年7月成立的新公司刚成立就受到了业界极大的关注。
     
    因为其创始人许可曾在世界顶级科研机构工作,且在全球领先的生物科技公司 Biogen 和 Codiak 担任核心研发成员或相关负责人。值得一提的是,Codiak 是世界上第一家外泌体医疗科技公司,许可加入的时候,Codiak 才十几个人,他经历了这家公司的飞速成长,也亲历了北美生物科技公司是如何从0到1的。
     
    回溯许可的科研和产业经历,他曾是美国德克萨斯大学西南医学中心博士,哈佛大学博士后研究员,主要从事干细胞、基因编辑和糖尿病等领域的研究工作,师从国际知名学者 Andrew P. McMahon(英国皇家学院院士)和 Douglas A.Melton(美国科学院院士、哈佛大学干细胞研究所主任)。2014年许可加入 Biogen,主导建立基于干细胞定向分化技术的神经退行性疾病模型,包括老年痴呆、帕金森综合征、渐冻症等。2016年,他加入全世界第一家外泌体医疗科技公司 Codiak Biosciences,作为公司研发总监领导基础研发部开发完成了 engEx 外泌体工程化载药平台的搭建,参与多条管线的FDA临床申报。Codiak 于2020年在纳斯达克上市。 
      
    2021年7月,许可博士在苏州成立唯思尔康(VesiCURE),以外泌体技术为核心进行新药研发,从肿瘤免疫与肝脏类疾病作为切入点,另外还有外泌体在肺部疾病、脑部疾病、消化系统疾病、淋巴系统疾病的扩张布局。
     
    从美国回到中国,许可认为在外泌体这一创新的生物科技领域上,中美之间的差异并不显著,国内有不少有优势的地方,比如模式动物模型、与医院的合作、以及由研究者发起的临床试验等等,国内都更容易推进。
     
    他非常看好生命科学领域这一批回国的科学家们创业,因为中国的产业环境在飞速发展,而且上海、苏州等很多城市有配套的产业基地。“回到中国,去引领一个新赛道,成为创新者和先行者,这对我来说最大的意义之所在。”许可告诉《未来百科》。
     
     
    从顶级科研机构到Biogen和Codiak的历练
      
    未来百科:请你先向未来百科的读者介绍一下你的经历
     
    许可:我的经历比较简单,本科是从中国科技大学毕业,然后在德州大学西南医学中心取得了遗传发育学博士学位,当时主要做血管发育相关研究,发现了全新的基因调节胚胎期血管的生成。然后到了哈佛大学去做博士后工作,先后在两个实验室工作过,一开始是在 Andrew Mcmahon 实验室做神经发育,但不久后他去了南加州大学,我当时没办法去南加州,就留在了哈佛并加入了 Douglas Melton 的实验室。Melton 是世界顶尖的干细胞学者,是哈佛干细胞研究所的创立所长,他的主要研究方向是用干细胞来治疗糖尿病,我有幸在这个世界顶尖实验室里得到了非常扎实的训练。
     
    在这一阶段,我不仅接触和学习了干细胞技术,还有基因编辑技术。得益于哈佛的学术环境,这里有许多学者经常进行密切交流,使得我们在张锋的论文发表前就开始使用了CRISPR技术,成为世界上最早一批使用CRISPR技术的人。我们利用CRISPR基因编辑技术,建立了一系列的糖尿病相关的疾病模型。也是因为这些工作,我在2014年得到了加入 Biogen 的机会,主导建立基于干细胞定向分化技术的神经退行性疾病模型,例如渐冻症、亨廷顿症、帕金森病等等
     
    不久后,世界第一家外泌体医疗科技公司 Codiak 成立了,我一直非常关注新创企业,在其成立之初就注意到了。2016年,我加入了 Codiak,作为研发总监开发了 engEx 外泌体工程化载药平台的搭建,并参与了多条研发管线。2021年,我回到国内,在苏州创立了唯思尔康
     
     
    未来百科:从科研领域到产业界,你觉得有哪些不一样的体验?
      
    许可:从科研走到产业是完全不一样的体验了。在每一个阶段,我都收获了很多,但是体验却完全不一样。在科研阶段,我们所做的就是探索,相对更无拘无束的探索。而产业界就不一样了,产业界目的性很明确,就是要做产品,不以发表论文为目的。产业界一定要求你把有限的经费和有限的资源用在一个大家探讨好认定的方向上,去专攻这个方向,而且要非常聚焦才行。
     
    未来百科:Biogen 和 Codiak 这两家公司,都是非常顶尖的公司,它们有着什么样的独特优势?
     
    许可:Biogen 其实是世界上第一家 Biotech 公司,是由诺奖得主 Walter Gilbert 和 Phillip Sharp 等人于1978年成立,非常具有前瞻性。在经历了40多年发展后,目前以神经退行性疾病为主要研究方向,特别是阿尔茨海默病。Biogen 经历了从一个公司从小到大的过程,Biogen 如今已经是一个近万人的大公司,但仍然非常鼓励创新,并一直刻意保持自己 Biotech 的特点。
     
    而 Codiak 就完全不一样了,它是一个真真正正的 Biotech 初创公司。我加入 Codiak 的时候船公司才十几个人,而在我离开的时候,也就 100 人左右。
     
    跟 Biogen 相比,Codiak 作为一个初创公司,企业文化以及工作方式还是有很多差异的,刚加入 Codiak 的时候,我们所有人都挤在一个非常小的空间里,还是个半地下室。但那时候大家一起创业往前奔跑的过程,非常令人怀念。
     
    大公司资源非常的多,基本上你要想用什么仪器,想用什么设备,想买什么试剂什么的,不太会有限制。但小公司做事效率非常高,不同的企业文化各有优势,这两者都让我获益良多。
     
    未来百科:你在 Biogen 时期,领导构建了干细胞定向分化技术神经退行疾病模型,可以具体说一下当时的工作吗?
     
    许可:当时 CRISPR 基因编辑技术刚出来,当时并没有很多人知道怎么做,Biogen 当时想充实他们在干细胞生物学领域的技术实力,而当时我在这个领域有比较丰富的经验积累。我当时在 Biogen 主要负责干细胞疾病模型的建立,以及用基因编辑模型构建不同的基因编辑疾病模型。
     
    在 CRISPR 技术出现之前,对干细胞进行基因编辑非常难,对人体干细胞进行基因编辑更是世界性难题。这也是为什么 CRISPR 技术的出现会引起如此大的轰动,并在几年后就迅速获得了诺贝尔奖。
     
    我当时在 Biogen 主要就是从健康人体干细胞或病人的干细胞出发,使用 CRISPR 基因编辑技术改造出新的干细胞,然后通过定向分化技术让其分化成不同的神经或其他组织,观察其病理变化,或作为药物筛选模型。最后用筛选到的药物回溯到病人身上,进行人体治疗。
     
    未来百科:在 FDA 临床申报的时候,你收获了哪些经验?
     
    许可:这是一个时间周期很长很复杂的过程,在这个过程中我也学到了很多以前根本没有机会接触的经验。我首先感受到的是FDA的严谨性,对于用在人身上的药,马虎不得,一切东西都要完全记录在案,而且要清清楚楚明明白白。
     
    很多人有一个误解,就是FDA总是找麻烦,把简单的事情搞得很复杂,但我的感受是FDA实际是非常想帮助企业把产品推向临床。FDA跟制药企业的大方向是一致的,只是大家侧重点不同,FDA要帮助药物推向临床,但前提是这个药物要对患者有好处,而不是仅仅对企业或科学家有好处。当时我们在做外泌体药物临床申报的时候,FDA并没有进行监管和指导,因为这是个全新赛道,没有先例可供参考。FDA的敬业和负责之处在于,他们会同我们一起开会讨论并制定规划。在这个过程中,我学习到了全球生物医药领域内最前沿的理念和严谨的体系化结构化的申报规则
     
     
    唯思尔康的创业历程
    未来百科:为什么会选择外泌体这样一个创业和研究方向?
    许可:我在外泌体领域的履历相对来说比在别的领域更深厚一些。其实在 2015 年的时候就回国考察过一段时间,那个时候我还没有去 Codiak 做外泌体,当时是想做干细胞治疗的。但当时资本市场在干细胞领域还没准备好,当然,我自己当时的体量也有限,总体来说,当时时机还不成熟。而对外泌体来说,我的感觉是水到渠成。首先是我自己经过了几年的学习、储备和沉淀。其次是资本市场在这个领域的热度、深度和专业度上跟2015年相比有了质的飞跃。
     
    未来百科:我们看到唯思尔康公司在2021年7月完成注册,可以分享一下自己创业的过程吗?
     
    许可:这个过程非常享受,但也遇到了很多让我很困扰的困难,但整体来讲是个激动人心的过程。去年春夏之交的时候,很多资本涌入波士顿,那边的许多科学家应该都收到过邀请,讨论交流、咨询、创业。我对这些并不排斥,所以在不违反商业道德的前提下,我都尽量和大家一起碰撞。
     
    去年底,我感觉自己的思考趋于成熟,便开始组建创业的核心团队。我组建团队的原则有三点,第一,人品要好,要有共同的价值观,第二,专业背景和我们将要做的事情相关,第三,有创业的想法和动机。
     
    唯思尔康部分成员
     
     
    何新军博士是和我在哈佛大学同一个实验室工作过的朋友,5年前回国,创过业,也做过科研和管理;而周玉博士曾经在Merck(默克)公司工作过。我们3个人一起组成了唯思尔康最初的核心团队。
     
    未来百科:外泌体在生命科学领域是非常新锐的研究方向,你觉得国内外在这方面的配套设施和产业基础有哪些不一样?
     
    许可:实际上,在这种特别新的赛道上,我们中国跟国外的差距没有那么大。虽说如此,但实际上国外由于它各方面的积淀,还是有先发优势的。比如人才积累的优势就很明显。像我们在苏州创业,就能明显感觉到在苏州招聘科研人员比上海要难,而在上海就要比波士顿要难,波士顿的很多生物医药公司的一线工作人员都是博士。其他方面比如硬件设施的差距其实不大,国内在这方面的发展速度非常快。
     
    国内也有不少有优势的地方,比如模型动物模型,与医院的合作,以及由研究者发起的临床试验等等,国内都更容易推进。我是非常看好生命科学领域这一批回国的科学家们创业的,因为中国的产业环境在飞速发展,而且上海、苏州等很多城市有配套的产业基地。
     
    未来百科:你在国外发展的也很好,是什么原因驱动你回国创业呢?
     
    许可回到中国,去引领一个新赛道,成为创新者和先行者,这对我来说最大的意义之所在
     
    建国之初,许多优秀的科学家毅然回国,带回了先进技术,帮助了新中国的快速发展。而在当下的时代背景下,生物科技意义重大,我们虽然无法达到那些前辈的高度,但将自身所学投身国家发展,这对我们每个人来说都是很值得骄傲的事情。
     
    未来百科:唯思尔康的研发管线有哪些?这些管线是如何确定的?
     
    许可:我们基本上定了几大方向,这个几大方向都跟我们对于外泌体的理解有关,包括外泌体的分布,外泌体的优势和劣势,以及它的潜能。
     
    唯思尔康研发管线
     
    肿瘤免疫是我们的第一大方向,我们的重中之重。接下来是肝脏疾病,这是基于外泌体在肝脏中的分布,以及外泌体对肝脏中的不同细胞的特异性结合等等。再有就是肺部疾病,这是由于肺脏的特殊性,可以通过呼吸给药,而且还不会扩散到其他器官。很巧的是,就在我们确定这个方向后,以色列特拉维夫医院进行了一项外泌体递送药物治疗新冠肺炎的小型临床试验,效果很好。这与我们的思路不谋而合,而且这证明了基于外泌体的给药方式的可行性和有效性。还有就是消化系统疾病,我们的一些早期数据表明,来自牛奶或植物的外泌体具有治疗消化系统疾病的潜力,而且这种方式成本很低。目前我们还处于初创阶段,很难说在同一时间在这几个领域同时取得突破,我们将按照上述顺序安排优先级。
     
    未来百科:唯思尔康的外泌体的来源是什么?
     
    许可:现阶段还是细胞来源,但我们同时在研发不同类型的来源,例如我们现在正在做牛奶来源的外泌体等等。归根结底外泌体肯定是天然来源,它不是合成的,合成来源就是LNP(脂质纳米颗粒)了。如果做口服的外泌体,我们可能就会用这种植物来源的,如果是注射类型的外泌体,还是人类细胞来源的更合适,因为注射类型要防止排异反应。人类细胞来源的外泌体相对来说没有排异反应,我们也会更深度的挖掘各种类型细胞的外泌体。
      
    未来百科:唯思尔康是如何给外泌体做修饰的?
     
    许可:外泌体在这种修饰方面有很多优势,外泌体是天然来源的,来源于细胞,所以对它的修饰一般有两种方式,一种方法是直接修饰细胞,也就是通过细胞工程拿到一类新的细胞,从这类新的细胞中得到被修饰的外泌体。另一种方法是对外泌体表面丰富的分子做各种修饰,可以通过各种生物、物理、化学的方式进行修饰,这也是外泌体相比LNP的优势,LNP无论是直接修饰还是间接修饰都比较困难,可选择的修饰方式也很有限,尤其是难以做蛋白修饰。
      
    外泌体的结构特点及优势
     
    未来百科:外泌体中的天然内容物对于药物开发有哪些影响?
     
    许可:目前还没有外泌体中的天然内容物的负面影响的直接证据,之前相关的免疫原性研究表明,外泌体中的天然内容物的免疫原性非常低,而且没有观察到任何明显的负作用。接下来在资源允许的情况下,我们也会继续沿着这个方向探索。

    未来百科:外泌体可以用来运载哪些治疗性物质?
     
    许可:外泌体递送的物质基本是可以分以下几大类,第一类是小分子,小分子既可以装载在外泌体内部,也可以装载在外泌体表面,但并不是所有小分子都适合,也得筛选一些适合装载的一些小分子。第二类是蛋白,可以通过细胞工程的方式,把蛋白和外泌体结合在一起。第三类是核酸,包括DNA和RNA,这比装载蛋白要难一些。现阶段外泌体对核酸的装载量其实不如LNP,LNP是人工合成的,可以在合成的瞬间把核酸装载进去。
     
    目前,我们把外泌体装载核酸作为研发的重中之重,我们联合创始人之一何新军博士负责的创新研发部的重点研发方向就是如何有效增加外泌体的核酸载量。
     
    未来百科:外泌体作为药物递送载体,有哪些安全性问题?
     
    许可:任何一种药用物质,都有安全性问题,只是多与少的区别。相对来说,外泌体的安全性是很高的,相比LNP,外泌体毒性作用更低,注射同等剂量没有看到明显排异反应。而主流基因治疗递送载体腺相关病毒(AAV)存在中和抗体问题,因此难以二次注射,这在问题在外泌体上并没有。
     
    未来百科:外泌体载药平台有哪些组成部分?唯思尔康有哪些核心技术?
     
    许可:唯思尔康自主开发的 modEXO™ 工程外泌体载药平台是新一代动态药物递送系统,在对外泌体技术深入挖掘理解的基础上,依靠外泌体低免疫原性、多功能、高负载的特点,突出动态模块化设计,以促进组织细胞特异性药物递送、优化医疗窗口、缓释组织药理学、精确的剂量控制、个体定制诊疗方案,实现精确靶向的临床需求。
     
    第一代modEXO™ 
    第一代modEXO™ 工程设计
     
    我们核心技术包括外泌体的纯化、工程、装载,以及释放。纯化是外泌体研究的第一步,这不仅仅是简单的过滤,基于之前的产业经历,我们对纯化的理解更深刻,我们也将继续优化外泌体的纯化工艺。
     
    工程和装载方面非常考验对外泌体的理解和经验,我们对多种细胞来源的外泌体进行了基因组学和蛋白组学的深刻挖掘及分析,在此基础上对外泌体进行工程改造,再探讨什么类型的分子会更有效的被外泌体装载、递送。
     
    释放则包含了靶向性和内容物的释放,实际上,外泌体的靶向性现在还没有被完全解决,但我们在做的是尽可能增加外泌体特异性靶向能力,通过对外泌体表面的工程化改造,提高其特异性靶向能力。而释放同样涉及外泌体表面的蛋白的工程化设计和改造。
     
    未来百科:在外泌体生产方面,唯思尔康是怎么规划的?
     
    许可:生产是重中之重,但是根据公司现阶段的规划,生产是放在第二梯队,原因大概有以下几点,首先是我们现在的融资金额可能还不足以立刻建一个生产线,我们下一轮融资的目标之一就是建 GMP 生产线。其次是国内目前还缺少外泌体生产这方面的专业人员,所以我们还在布局,在积极引入这方面有经验的科学家。所以现阶段,我们计划轻资产的模式,先找欧美成熟的 CDMO 公司进行生产,把首轮融资的钱用于研发。
     
    未来百科:唯思尔康现阶段有哪些规划,比如什么时候开启首个临床研究?
     
    许可:我们第一年的核心的目标是把研发中心建起来,完成基本团队建设,然后就是要纯化出来外泌体,这是第一步。第二部就是在小分子、大分子(核酸、蛋白)中各自选择合适的候选者进行深度挖掘,争取在两年到两年半左右有明确的临床前候选,同时争取每年至少布局一个专利,争取在四年左右提交首个临床试验申请。
     
    未来百科:你觉得外泌体研究还可以与哪些新的技术能产生一些联动呢?
     
    许可:外泌体领域跟细胞治疗领域联系密切,我们想找机会跟干细胞治疗公司合作,例如士泽生物(士泽生物专访)。干细胞来源的外泌体是一个非常有吸引力的方向,而且外泌体本身对干细胞有哪些调节作用,也值得深入研究。还有就是一些做免疫治疗的公司,例如百奥赛图,单抗天然地可以和外泌体结合在一起,让外泌体表面携带不同的单抗,这很有研究前景。外泌体作为一个递送平台技术,潜在的合作方式可能还有很多
     
    未来百科:基于外泌体的液体活检的研究现在也很多,你们为何没有布局这一方向?
     
    许可:首先我对这个领域没有那么多经验,而且我认为这个领域还不成熟。这是基于逻辑上的思考,基于外泌体的液体活检,一定要纯化出外泌体来,然后检测其中的DNA或RNA,既然如此,那么不纯化外泌体,直接检测DNA或RNA,结论并没有什么不一样。所以从逻辑上来看,加上外泌体这一步并没有实际意义。而且外泌体纯化技术本身并不十分成熟,尤其是纯化极微量的外泌体。所以我们没有贸然布局这一方向。
     
    未来百科:如果能提高细胞的外泌体产量,对于外泌体纯化是很大的帮助,你们有这方面的研究吗?
     
    许可:提高细胞的外泌体产量既能降低纯化难度,还有降低成本,我们正在通过细胞工程和筛选的方法来挖掘提高外泌体产量的方法,这是很好的方向,也是我们的重点研发方向。
     
     
    外泌体领域的最新趋势畅谈
     
    未来百科:近几年外泌体领域的研究论文开始爆发,但同时也带来了大量的灌水论文和学术不端现象,这对于外泌体制药领域是否有负面影响?
     
    许可:负面影响肯定是有的,不过这其实也是一个双刃剑,外泌体相关的论文很多,说明行业关注度高了、热了,其中总有一些是真正在做研究的,真的有价值的。副作用就是我们需要花更多时间和精力去甄别其中真正靠谱的研究。我们作为一个外泌体领域的制药企业,我们的核心目标是做产品,布局专利,我们不唯论文,所以这些现象对我们的影响有限。
     
    未来百科:你如何看待外泌体递送 mRNA 这一方向?
     
    许可:在递送 mRNA 方面,现阶段 LNP 做得更好。但最终来看,外泌体不见得不如 LNP,因为 LNP 虽然装载 mRNA 的量更大,但实际递送进去的并不多。我们创新研发部正在重点研究外泌体装载 mRNA,正在朝这个方向突破。
     
    未来百科:病毒、LNP 等主流递送载体,以及外泌体、红细胞等新型递送载体,你觉得未来前景如何?
     
    许可:目前来说,我倾向于认为这些载体之间是一种互补的关系。
     
    病毒类载体最大的优势是递送核酸,而且效率最高,病毒类载体的问题是中和抗体,比如AAV病毒就因为这个问题难以二次给药。
     
    外泌体和 LNP 比较相近,就看在免疫原性、毒性和靶向性方面哪个能取得更多突破,外泌体还有一个优势就是能实现多种药物的协同作用。
     
    红细胞载体现在面临几大难题,一个是红细胞本身不太好改造,二是红细胞来源不太好解决,因为红细胞来自血液,而血液本身就不够用,还有就是红细胞基本就是在血管中穿梭,难以递送到其他地方。但它的优势是半衰期长,可以长达120天。
    所以这些递送载体各有优劣势,在有些领域会有重复,但基本不会互相取代,整体上是一种互补的关系。
     
    未来百科:对于大脑疾病来说,血脑屏障是阻碍研究和治疗的一大难题,外泌体对于这一难题有哪些帮助?
     
    许可:外泌体可以突破血脑屏障,但是核心问题不是能不能突破,而是能够以多快的速度、多高的效率突破。比如脑肿瘤,通过外泌体突破血脑屏障,递送小分子或核酸药物,进而破坏肿瘤,这是相对容易实现的。而对于神经退行性疾病,需要修复已经损坏的神经,这对于外泌体来说还比较遥远。
     
     

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