李黎专访中科院仇子龙：建立中国自闭症基因测序数据库，是自闭症研究的重要一步丨未来百科017期
03.22.2022 | 嘉程资本Next Capital | 新闻动态
撰文 | 李黎
编辑 | 王聪
 
一手访谈，带你了解自闭症致病基因相关的研究进展以及中国人群的自闭症特点和未来的研究方向。
 
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第017期未来百科的访谈嘉宾，是中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）仇子龙研究员，以下为文章正文。
 
作为中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）课题组长和博士生导师，仇子龙教授在生物科技领域的成长与发展，背后浓缩的是该领域的时代机遇。
 
仇子龙回想自己的年轻时代从上海交通大学毕业，赴中科院上海生物化学与细胞生物学研究所攻读博士的1998年到2003年期间，正好处于中国基础研究爆发的时代，那时候一大批青年科学家学成回国，对中国的生命科学的发展起到了很大的促进作用。而这段时间也是我国对基础研究投入的飞速增长阶段，此时的仇子龙青春洋溢，亲身经历了这一阶段。
 
2003年，他赴美于加州大学圣地亚哥分校（UCSD）神经生物学系从事博士后研究工作。那时美国正处在从基础研究向产业转化发展的阶段，许多科研做得很好的教授开始创业。2011年，仇子龙的博士后导师 Anirvan Ghosh 从UCSD神经科学系系主任的位置上放弃教授席位，去做了罗氏制药的中枢神经系统全球医疗研发的全球总经理。他令仇子龙感受到鼓舞，要勇于尝试感兴趣的事情。
 
2009年他回到国内，受聘于中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所任研究员，课题组长。两年后国家开始海外人才计划，开始有大规模的海外人才回国。2016年仇子龙研究员获得国家杰出青年科学基金，2018年入选科技部“创新人才推进计划”中青年科技创新领军人才。
 
他的研究方向主要从事自闭症、瑞特综合征【1】等发育性神经系统疾病的生物学研究，研究成果阐述了自闭症等神经发育疾病的分子、环路机制，并建立了自闭症的非人灵长类动物模型。在 Nature、Developmental Cell、Molecular Psychiatry、Autophagy 等国际生物学权威期刊上发表研究论文数十篇，引用4000余次。仇子龙研究员还参与组织了一系列具有国际影响力的国际学术会议，比如冷泉港亚洲灵长类神经科学，自闭症学术会议，以及日本神经科学学会年会中日双边神经科学前沿研讨会等。
 
回顾自己的整个科研经历，仇子龙认为自己是伴随着国家的发展而成长的，这令他倍感幸运，能够看到并参与到中国所需要的生物科技事业中。
 
未来百科：首先请仇老师介绍一下个人经历，以及当年选择从事生命科学领域研究的原因。
 
仇子龙：其实我们那个时代不像现在有这么多选择，中学时代我喜欢的是化学，但学生物以后觉得生物蛮有意思的，所以到大学选的就是生物专业。后来到中科院读研究生，算是进入了科研领域，这时候主要就是个人兴趣了。但是现在回头来看，我们比较幸运的，因为我在1998年到2003年读博期间，正好处于中国基础研究爆发的时代，那时候第一批青年科学家回国，对中国的生命科学的发展起到了很大的促进作用。而这段时间也是我们国家对基础研究投入的飞速增长阶段，而我也正好赶上并目睹了这一阶段。
 
2003年我去美国去做博士后，这正好是美国从基础研究向产业转化发展的阶段，许多科研做得很好的教授开始创业。我当时的博士后导师在40岁就做到了加州大学圣地亚哥分校（UCSD）讲席教授了，并很快做到系主任。而在2011年，他45岁的时候，他做了一个让我们所有人惊讶的决定——放弃了教授职位，去做了罗氏制药的中枢神经系统全球医疗研发的全球总经理。他给了我们一个很鼓舞的信息——对于感兴趣的事情就要勇于尝试。他就是在45岁的时候，打破中年危机，投身企业界，拥有更丰富的人生经历。我目睹了我们主线科研之外的一个插曲，并见证了这个插曲慢慢变成主旋律的过程。
 
2009年我回到国内，两年后国家开始海外人才计划，开始有了大规模的海外人才回国。我觉得我的整个科研经历就伴随着国家的发展，这让我倍感幸运，让我能够看到并参与到国家需要的事业中。我现在在科研上还有很多需要探索的事情，同时我觉得产业化也很有意思，关注跟科学研究密切相关的生物技术产业，也是我个人很大的兴趣所在。
 
未来百科：从博后到回国以来，你专注的研究方向有哪些呢？
 
仇子龙：我一开始是做非常基础的研究，从分子生物学到某一个基因功能的研究。后来慢慢过渡到比较专注的领域——对大脑发育疾病自闭症的研究。因为自闭症是跟遗传密切相关的疾病，现在起因、治疗方法、干预方式，都还有很多未知因素，有很多争论尚待解决，可能一二十年也研究不完，我觉得这个作为科研是一个很好的方向。对我自己，我是分子生物学出身，对基因功能比较熟悉，也比较擅长，所以一方面也在从事这方面的工作。在CRISPR基因编辑技术出现以后，我也希望通过基因编辑和基因治疗来干预遗传疾病。过去几年时间里，基因编辑和基因治疗逐渐在临床中得到应用，我觉得下一个5年、10年肯定会出现很多很多好的应用成果。我们也会目睹更多的像脊髓性肌萎缩症（SMA）这样被基因疗法一次性治愈的遗传疾病，目睹更多这样的医学和科学奇迹的出现。
 
未来百科：自闭症在中国儿童中的发病率高达1%以上，自闭症的致病因素有科学定论吗？
 
仇子龙：这个在科学上其实早有定论，就是跟遗传密切相关。但麻烦的是，现在的基因测序手段，还不能够判断大部分的致病基因，导致我们出现很多困惑。但是我们的几项最新的工作在中国人群中发现，超过50%的自闭症患者中能够找到致病基因。
 
我们实验室处在自闭症的研究前沿，解决了欧美科研团队尚未解决的问题，我们发现，他们之前的大规模检测之所以没有实现，可能是研究对象选的不对，因为美国人群遗传背景混杂，很难做。而我们在中国人群中就相对容易的做出来了，接下来5-10年，在基因测序方面的进一步工作，应该能够把自闭症的病因找的更清楚。而实现对自闭症的有效治疗和干预，可能还需要更多的努力和时间，我也希望我们能够贡献更多的力量。
 
未来百科：对于现在的年轻科研人员，在选择未来的道路时，你有哪些经验可分享？
 
仇子龙：就像我自己的研究生，有很多从事了不同的行业，有的在继续做科研，有的去了药企，还有的做了投资，各种各样的，我觉得对于现在年轻人来说，一个好处就是行业已经慢慢地出现了多元化形态，也让他们有了更多的可能性。我们培养的硕士生、博士生能够去到不同的领域，也能够让整个行业更好地发展起来，这是一个非常好的迹象。不能说只有研究，没有产出，一定需要非常完整的产业链，才能往前发展。
 
以前我觉得读生物的好像不好找工作，但现在看来，大学读生物的过了5年、10年以后肯定会越来越值钱，因为这是一个跟医药行业密切相关的学科，所有的经验在里面都是越积累越值钱。现在从事在生物这个行业里的，我觉得马上就会有非常好的机会。
 
未来百科：你做了很多很好的科普工作，也请你用科普的语言介绍下大家比较关心的自闭症相关的知识。
 
仇子龙：2021年我受字节跳动公益基金会的邀请，在抖音平台做了一系列的自闭症科普视频，讲述了很多大家关心的自闭症问题，大家也可以用闲暇时间看一看。
 
未来百科：目前对于自闭症的发病机制理解到了什么程度，比如神经胶质素-3基因（neuroligin-3）在自闭症的发病当中充当了怎样的角色？
 
仇子龙：自闭症的麻烦在于它有上百个相关基因，神经胶质素-3基因只是其中之一，神经胶质素-3基因突变或缺失影响了多巴胺能神经元中蛋白质合成的平衡，从而影响了神经元对催产素的反应，减少了社交互动，导致自闭症的出现。但它导致的自闭症比例甚至不足1%。我们搞明白神经胶质素-3的致病原因挺好，但这也只是搞明白了1%的自闭症是怎么产生的。
 
所以真正的问题并不是某一个基因怎么导致自闭症的，而是这么多基因导致自闭症的原因是不是一样的。如果有一些共同的机制，我们就能更简单对症下药。如果每个机制都不一样，那就变得超级复杂了，也就需要我们花费更多的时间和精力去一一破解。
 
未来百科：你的实验室建立了自闭症的非人灵长类动物模型，这其中都做了哪些工作呢？
 
仇子龙：建立非人灵长类自闭症模型是一个很重要的工作，比如我们想知道某个基因是如何导致自闭症的，可以做一些小鼠模型来研究，但问题在于小鼠跟人差别很大，它们没有人类和灵长类具有的复杂的大脑沟回。所以10年前大家就对构建非人灵长类自闭症模型很感兴趣了，我们实验室2016年在 Nature 发表论文，率先通过基因编辑技术在食蟹猴大脑中表达了人类 MeCP2 突变基因，成功构建了第一个表现出自闭症症状的非人灵长类动物模型。这是一个没有先例可以参考的工作，花费了我们很大的精力。我们还对这个自闭症模型猴进行了细致分析，表明了使用基因工程非人类灵长类动物研究脑部疾病的可行性和可靠性。
 
 
之后我们又在此基础上，用腺相关病毒（AAV）直接注射大脑的方式构建了非人灵长类自闭症模型，从而实现了模型的快速、大规模批量构建，这样就能够用于后续的筛药和干预治疗研究。
 
未来百科：你觉得自闭症距离精准治疗还有多长的路要走？
 
仇子龙：就像在上个世纪的70年代，人们已经知道了一些肿瘤的致病基因突变，但直到20年后才开始有了肿瘤靶向药。现在的自闭症研究跟当时的情形很像，我们很难判断具体需要多长时间才能开始自闭症的精准治疗。我们对自闭症基因层面的认识才10年左右，这还需要一步一步来。
 
未来百科：现在对于自闭症的治疗手段，能在多大程度上帮助改善自闭症症状？
 
仇子龙：这个是因人而异的，每个人的情况都不太一样，很难说有具体多大改善帮助。它的致病相关基因种类太多了，比如瑞特综合征，是因为X染色体上 MECP2 基因缺陷所致，是一种已知的可用基因治疗的自闭症类型，可能会在2022年进入临床试验，我们也在关注其进展。

未来百科：目前来说，你认为大脑发育相关研究的技术瓶颈在什么地方？
 
仇子龙：主要还是相关基因比较复杂，导致大脑出现问题的机制还不清楚。比如阿尔茨海默病、帕金森病，至少知道了什么地方出了问题，而自闭症其实还不清楚。

未来百科：脑机接口对于自闭症领域的研究有帮助吗？
 
仇子龙：脑机接口主要是针对于肢体障碍或残疾的人，目前还没看到对自闭症与实质性帮助。
 
未来百科：Paola Arlotta、张锋等人在2020年发表 Science 论文，开发了一种基于CRISPR的体内大规模遗传功能研究技术，这对于自闭症研究有什么帮助？
 
仇子龙：这项研究给我们提供了一种能够潜在大规模检测筛选自闭症基因功能的方法，可以一次性做几十个自闭症基因功能筛选，但实际上分辨率比较低，而且不能告诉你具体每个基因起什么作用，所以属于使用 CRISPR 技术进行自闭症研究的一种手段。
 
未来百科：自闭症相关基因非常多，我们现在有没有一些大规模自闭症研究，来分析这些基因在自闭症中的分布和比例？
 
仇子龙：这些工作我们已经在做了，我们实验室跟上海两家大医院（新华医院、上海精神卫生中心）合作，建立了中国目前最大的自闭症基因测序数据库，我们已经把部分工作放到了预印本平台 bioRxiv 上了。
 
 
在这些研究中，我们发现，中国自闭症突变基因跟欧美的很不一样，因为我们人种遗传背景可能比较单一。做了1000多个家系的基因测序，找到了22个自闭症基因，其中有9个是新发现的，之前没有报道过的。我们还关注了其中一类高功能自闭症，这类自闭症不影响智商，只是自闭。

未来百科：基因编辑技术对于自闭症的治疗有哪些帮助呢？
 
仇子龙：我们实验室做了一系列碱基编辑（Base Editing）相关研究，通过AAV病毒注射到大脑中来治疗自闭症。例如我们最近的一项工作就是用胞嘧啶碱基编辑器（CBE）修复 MEF2C 基因突变的自闭症小鼠模型，通过单次AAV静脉注射穿越血脑屏障，恢复大脑中 MEF2C 蛋白水平，逆转了小鼠模型的社交互动和重复行为障碍。目前这项工作正在 Review 中，我们也同样上传到了预印本平台 bioRxiv 上了。
 
 
未来百科：你认为中国生命科学领域里，目前还缺少哪些方向的创新公司呢？
 
仇子龙：我觉得在中国搞创新，步子不要迈太快，但是一定要真正的创新。比如我的一个好朋友在上海科技大学做了一家腺相关病毒（AAV）衣壳的改造和筛选的公司，这就非常好。因为体内基因治疗通常离不开 AAV 作为递送工具，而我们国内缺少具有 AAV 衣壳改造和筛选能力的公司，一旦做出一个厉害的 AAV 平台型公司，无疑会很大程度上促进中国基因治疗的发展。
 
注：瑞特综合征是一种复杂的行为动作方面的神经性疾病。常发生在女童身上，其特征是患者出现类似自闭症的行为、运动控制能力的丧失、呼吸不规律以及骨骼问题。患瑞特综合征的女童通常在18个月后才表现出明显的症状。其发生率约为1/10000～1/23000，据医学报告指出，此病症是因X染色体Xq28上的MECP2基因缺陷所导致。
 

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