芝诺科技创始人朱天择：生物技术的产业化，补齐缺失的一环 | 嘉程商业评论
05.20.2022 | 嘉程资本Next Capital | 嘉程创业流水席
芝诺科技创始人在嘉程创业流水席分享了生物技术的产业化：补齐缺失的一环。
 
 
据SynBioBeta数据显示，2018年全球合成生物学领域公司融资规模近40亿美元，2019年为31亿美元。2020年，该数值达到了78亿美元，年增长1.5倍。
 
合成生物学的市场规模庞大、应用前景广阔，具备多元的技术发展和产业落地方向，包括医疗健康、工业化学品、食品饮料、农业、消费品等领域，其市场潜力高达万亿美金。
 
当前，合成生物学已经进入逐渐落地并高速发展的新阶段，但同时也面临不少挑战，如技术上的创新、传统行业对合成生物的认知以及生态系统的建设。
 
嘉程创业流水席第129席，我们邀请了芝诺科技创始人朱天择，分享讨论了生物技术的产业化：补齐缺失的一环。

芝诺科技成立于2020年，主要聚焦在开发高附加值微生物的代谢产物，2021年在苏州成立了分公司，并获得了苏州市政府300万元人民币的经费支持，今年1月也获得了嘉程资本和中信创投的超千万元人民币天使轮融资。
 
一、为什么芝诺科技会选择母乳低聚糖（HMO）作为项目核心产品？

首先，我们认为初创企业可能欠缺生产大宗产品的能力，因为大宗产品需要大规模生产，比如万吨级甚至十万吨、百万吨级，才能够有一个规模化的效应和可行的商业模式。所以，这种重资产、重土地、重资本的投资，可能不太适合一个初创企业去拓展。
 
所以我们的业务框定在了开发比较高附加值的产品，最高的附加值肯定是药品且门槛较高。除此之外，其实可供选择的方面并不是很多，主要集中在食品、化妆品，或者这一类的活性成分上，这是我们首先框定的一个范围。
 
其次，我们想选择用合成生物的方法和传统方法去做比较，传统方法有化学合成和植物提取等方式，比如青蒿素和CBD。那么就需要和这种传统方法去PK成本，但其实用合成生物学技术去生产这些产品，它的优势并不是非常明显。所以，我们就选择了用合成生物学技术生产优势比较明显的产品——母乳低聚糖（简称HMO）。
 
HMO是人类初乳中富含的一类寡糖类物质，但是它不太可能从人体内直接提取，而使用纯化学的方法去生产的话成本也相对较高，现在化学法的生产主要用于小规模的实验室和科研级别，在国外的成熟企业规模化生产HMO都是采用生物发酵的方法。之前在博士就读期间，我就做过岩藻糖的代谢通路研究以及合成，所以我们之前有一定的技术积累，并非从零做起。
 
HMO是人乳中含有的非常重要的成分，它的含量是6-15g/L，高于蛋白质但是低于乳制品中脂肪的含量。HMO一共有200余种，现在获得欧盟和美国FDA认证和批准的是6种，我们做的方向是其中最主要且含量最多的一种，即2-岩藻糖基乳糖（简称2-FL）。
 

2017年欧盟批准生产第一个可商业化的HMO产品，至今不到5年的时间。目前国外发展的相对比较成熟，大概有15亿美元的市场，市场复合增长率在40%。

国内针对HMO的研究是从近两年才开展的，尚无大规模商业化的案例。但是，2021年10月，卫生部已经完成对HMO作为奶粉添加剂安全性和必要性的风险评估，标志着HMO即将开始大规模应用。
 
之前有一个产品叫DHA藻油，它在2003年的时候被欧盟应用，而在国内2008年才开始真正应用，大概间隔了5年左右的时间。所以，HMO在2017年的时候被国外应用，那么预计5年左右的时间，今年或明年可能在国内就会被批准应用。
 
根据一些婴儿配方奶粉中的添加剂估算，未来国内HMO年产值将会达到100亿人民币左右。DHA藻油在国内的市场份额大概是90-100亿人民币，我们预估HMO在国内大致也是同样的市场份额。
 
二、母乳低聚糖（HMO）有哪些应用场景？

 
HMO的应用场景有婴儿配方奶粉，在国外已经日趋成熟，而且国内的一些乳业巨头也在积极布局。
 
 
除此之外，还有一些其他的应用场景，比如保健品与功能性食品。近年来，新的保健品和功能性食品品牌层出不穷、方兴未艾。现在也确实有很多明星分子，比如辅酶Q10、软骨素和维生素等功能性成分。我们也是希望去探讨和开发HMO应用在保健品与功能性食品中的可能性。
 
其实在欧美国家已经出现一些初创企业，比如Layer Origin和MOMSTAMIN，已经在成人的保健品方面开始布局和应用。此外，传统大型企业Standard Process，他们也推出了富含HMO的保健品。
 
那么HMO的功能有哪些？HMO属于天然益生元，传统益生元有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖，这些属于上一代益生元，那么新一代、最天然的益生元就是HMO，它对肠道免疫方面的效果相对来说会更好。
 
所以，我们希望能够和一些对HMO感兴趣的企业共同去探索、开发这方面的市场。因为其实市场都是被创造出来的，与其去追捧某一个明星分子（比如益生菌），不如提供一个新思路，因为HMO在国内相对比较新，在国外也处于方兴未艾的状态，这样可以避免同质化的竞争。
 

 
此外，还有一个应用场景就是特医食品。特医食品有临床数据的验证，比如美国科学家在人体实验中发现它能够缓解肠易激惹症，简单来说就是治疗肠道莫名的代谢紊乱，一般呈现腹泻或者便秘的症状。
 
这个数据研究了300多名患者样本，发现他们口服HMO之后，腹泻、便秘症状的患者比例都会减少。也有临床研究认为HMO对于化疗后的肠道复原有一定帮助，因为化疗或多或少都会对肠道菌群造成紊乱，那么如果想要再建立一个健康的菌群，就需要这种比较高效的益生元。
 
 
还有一些小鼠研究，发现了2-FL在减肥方面的功效。如果让小鼠暴饮暴食，它的体重会飙升，但是如果添加了10%的HMO，这个小鼠体重上升的就不会那么显著。
 
此外，HMO对于抗炎症也有一定的功效。同一篇文章的研究观察到，2-FL能够抑制肝脏方面的炎症，因为暴饮暴食会造成脂肪肝、肝硬化、肝癌等一系列的反应，但2-FL的添加会有助于预防在暴饮暴食的过程中脂肪、炎症在肝脏方面形成病灶。
 
所以，我们不局限于婴幼儿配方奶粉领域，因为这个是一个很明确且刚需的市场，我们希望和对医疗领域或特医食品领域感兴趣的企业，共同去开发2-FL在更多场景下的应用。
 
三、母乳低聚糖（HMO）的技术路线是怎样的？
 

首先2-岩藻糖基乳糖的代谢路径主要有两种，一种是de novo pathway，就是从头合成的路线；还有一种是 salvation passway，是补救途径。
 
从头合成的路线原料是葡萄糖或者甘油，葡萄糖在微生物体内会被代谢成果糖-6-磷酸，果糖-6-磷酸会转化成甘露糖-6-磷酸，再进一步转化成中间产物GDP-L-岩藻糖。因为乳糖很便宜，所以一般是额外添加，乳糖和GDP-L-岩藻糖在岩藻糖基转移酶的作用下，生成的最终产物即2-FL。
 
补救途径相对比较简单，它是直接外加的岩藻糖，岩藻糖两步后变成GDP-L-岩藻糖，剩下步骤也同样添加乳糖，然后乳糖在岩藻糖基转移酶的作用下生成最终的产品。虽然补救途径相对比较简单，在酵母里面应用比较多，但是它的成本也比较高。
 
所以我们选择了从头合成的途径，在综合了历史的相关文献后，进行基因编辑，然后进行合成。当然这个过程中有些数据是和文献相矛盾的，所以我们也根据自己的实验数据，最终构建了一个比较合适的高产工程菌。
 

除此之外，我们也用到了定向进化的技术。主要是在酶的层面，最主要的酶是岩藻糖基转移酶，我们做了一个突变库，然后进行筛选。因为岩藻糖基转移酶的可溶性不高，它容易形成包含体，所以我们就利用了随机突变的方式解决这个问题。
 
岩藻糖基转移酶有时候会产生副产物，我们也是通过突变的方式，筛选到了可溶性较强、副产物产率较低的突变体，从而提高我们的产率。此外，我们也对构建完的菌种做了诱变育种，通过筛选的方式选择一个高产菌株，作为我们目前发酵所用的菌种。
 
国内关于转基因的法律法规比较严格，需要把菌种提交给农业部，有专门的转基因菌种风险评估中心去评估菌种是否符合要求。如果符合，菌种通过以后，再去申请食品生产许可证即可；如果不符合，就不能进行生产。
 
四、为什么芝诺科技会选择微生物色素领域进行研发？
 
 
简单介绍一下芝诺科技的其他研发管线，我们还做了一个很重要的尝试，即微生物色素。为什么芝诺科技会选择这个领域？这其实也是我们最初的初衷，因为我们在英国的时候接触到Colorifix（一家生产微生物色素用于服饰印染的企业），但后来因为机缘巧合没有开展合作。所以，我们想把这个微生物色素拿到国内来开发。
 
此外还有两点，第一点是因为我们和北京化工大学合作在做高通量的筛选，我们有一套移液工作站和自动挑选克隆的设备，非常适合做高通量的筛选。我们当时就在思考，其实高通量筛选设备并不难，难点在于如何筛选。比如HMO就不是特别好筛选，因为它没有吸收峰、特征峰，无法做高通量的筛选。后来我们开发技术让它显色，因为微生物色素本身具有颜色，那么我们去做筛选就很方便，甚至肉眼就能看到颜色，所以很适合用于高通量筛选设备的应用。
 
第二点就是传统上市用化学的方法合成染料，那么如何用微生物技术去扬长避短呢？第一，它有绿色溢价，尤其在海外市场，如果你的染料低碳、可持续、环保，那么客户会愿意付出更高的价格，这就使得微生物染料在成本相对较高的情况下也能有生存的空间；第二，我们的产品确实有一定特色，可以实现一些功能比如抗菌、抗虫、抗螨等，传统的化学染料反而有些害处，比如重金属的残留等，那么这些功能性也能够体现出微生物染料的价值。
 
简单来说，我们也开发了一系列的菌种，用不同的颜色同时在不同的面料上进行测试，比如丝、棉、麻、尼龙等。现在主要是开发印染的色牢度、不同面料的结合度等方面。
 
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嘉程资本创始合伙人李黎是知名天使投资人，曾主导投资过乐信（纳斯达克代码：LX）、团车（纳斯达克代码：TC）、老虎证券（纳斯达克代码：TIGR）、牛股王、蜜芽、辣妈帮、PingCAP、易订货、彩贝壳、鹿客、Krazybee等明星公司的天使轮。

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