总的来说，金属离子对微生物的生长和复制至关重要，通过选择性结合金属离子，抑制相关金属酶的活性，或者破坏微生物赖以生存的金属离子的稳态平衡，达到抑制微生物生长的目的。
近日，嘉程创业流水席第199席【探讨新一代抗感染解决方案】，邀请了MetCura创始人&CSO邓一军分享，主题是《疫情后抗感染的挑战和机遇》。
以下为正文部分：
感染领域在疫情过后受到了越来越多的关注。非常感谢今天嘉程提供的这个平台，我也很高兴有机会与大家一起交流。今天我要分享的主题是“疫情后抗感染的挑战和机遇”。其实，抗感染并不是疫情后才发生的事情，而是一个老话题。感染领域涉及很多微生物，包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等，我今天的分享主要针对细菌领域。
抗生素耐药对公共健康带来挑战
关于细菌耐药感染或者抗生素耐药的概念，大家可能已经听得很多，似乎是老调常谈。但实际上，我想分享一些数据，来展示我们现在面临的一些严峻的挑战。WHO发布了两组报告，其中一个是2016年发表的报告，当时预测到2050年，细菌直接感染出血导致的死亡人数会超过肿瘤。另一个最新的2019年的报告显示，这个时间将会明显提前了，预计大概在2040年，而且因为细菌耐药直接导致的死亡人数约130万，特别强调，这是指的是直接导致的死亡人数，不包括相关的细菌耐药的死亡人数。但是新冠疫情后的一些数据显示，这个时间可能还要再提前十年，提前到大概2030年。这系列的数据让我们受到很大触动，我们正在面临一个人类健康的重大挑战。伴随着新冠疫情、加速老龄化，这样的危机会加速到来。
另一组数据是CDC的最新报告，关于新冠直接造成的细菌耐药的影响情况。不难看到，新冠疫情以后，整个细菌耐药的环境确实发生了很大的变化，耐药的产生正在加速，尤其是阴性菌的耐药，包括碳青霉烯耐药的不动杆菌、肠杆菌等，耐药情况恶化的更加迅速。有研究表明，细菌耐药增长可能与新冠对人的整体免疫系统的影响有关系，而且从数据可以直接反映出，耐药的情况是在加速的。
近期，大家可能感受到了儿童支原体感染的焦虑。我们讨论的细菌耐药问题不是未来要发生的，而是现在已经在发生，而且已经逐步引起了广泛关注。特别是很多儿童感染支原体后没有药可以用的情况，在家长群体里引起了很大的共鸣。
细菌带给我们的挑战在疫情后愈发严峻。我们在应对这个挑战的过程中，发现所做的工作远远不够。与不断增长的细菌耐药情况形成鲜明对比的是，生物医药公司对抗生素领域药物开发一直存在严重的滞后状况。大家可以看到，在目前市场上，抗生素和肿瘤在中国都是千亿级的市场，但是在临床阶段的抗生素项目，以及对抗生素的投入，却是相差甚远。这也让我们感觉到，这个挑战越来越大，因为我们没有时间再等待，细菌耐药在赶超药物开发。
我们跟细菌是处于一种竞赛的状态，我们现在享受的红利，其实是在六十年代以前抗生素的黄金时期开发的一系列产品，而且一直受益于这些老的抗生素产品。可以从右边这个图显示看到，经过了四五十年的停滞之后，抗生素出现以后，细菌耐药的变化，细菌的进化和耐药的产生，不以我们的意志为转移，这是一个自然的进化过程。在细菌跟人类的持续竞争中，人类在停滞，但细菌没有停滞。现在我们处在的阶段是，细菌已经开始超越，已经开始出现部分没有药物可以应对的耐药菌，我们称之为超级细菌。所以，我觉得像其他药物的开发存在周期一样，抗生素应该已经到了后抗生素时期，需要新一轮的抗生素开发。新冠疫情后，我们会继续关注病毒感染，但是，未来的疫情不一定会只发生在病毒领域，很可能会发生在细菌的感染，我们称之为silent epidemic。这个问题我觉得要引起整个社会，包括科学家、制药人和投资人的关注。
这里的数据显示了我们从2000年到现在，批准的一些抗生素，蓝色代表是老的抗生素，红色的是新型的抗生素。可以看到，新型抗生素占的比例是非常小的，而且这里面还包括一些改良型的抗生素，不是完全新的class。
AMR蕴藏巨大机会
长期来看，新型抗生素开发的空白很大，面对这种形势，从各个国家到整个世界卫生组织层面，都有前瞻性地意识到，我们面临的危机正在到来。所以，我们看到各国的政府对感染领域抗生素的研发支持力度也不断地在加大。同时，我们也观察到产业的动态在最近几年开始活跃起来，出现了一些并购合作的现象，包括国外的企业，也包括我们比较熟悉的再鼎、云鼎早期的引进的布局。但是，如果再细看一下目前在抗生素的开发管线环，真正很成熟的，或者比较好的标的的产品或者公司并不多，客观上是一个青黄不接的现状。
我们也能看到一些积极的现象，在这十几二十年里，政府和整个卫生组织对这个领域研究的鼓励和资助逐渐起到了效果。这里是2023年一篇文章总结的目前我们管线的一些变化，特别是靶点的变化。在过去几十年里，我们所用的抗生素基本上几种老的抗生素，都是在60年代以前发现的。新的靶点、新机制的抗生素的研发是比较少的。我们很高兴地看到，在这个领域开始出现了绿色超过红色的现象，已经开始出现了一个新的靶点和研发的策略。
所以，我们的研发策略已经从老的抗生素改良逐渐开始转向对新的作用机制的探索，当然这个过程还是比较漫长的。现在开始发现一个药，可能要到10年后才会看到它真正的成果，但是至少是个好的改变。从临床的角度看，阶段性的产品也有了明显的改观，比如一期临床的产品在2022年跟2019年之间，新靶点的产品有了显著的增加。所以，我觉得整个领域应该是开始进入一个新的周期，也是我们重新进入这个赛道的好时机。
MetCura如何探索全新抗感染解决方案
下面，我简单介绍一下我们的思路。我们公司成立的定位是非常明确的，就是要能够在抗感染领域为临床提供一些差异化的解决方案。因此，在开发策略上，我们专注于两个领域，即呼吸道感染以及多重耐药的革兰氏阴性菌（MDR G-）导致的感染。三位创始人都是在抗感染这个领域，包括病毒、细菌领域，有20年以上的经验和对这个领域的一些洞察，所以也是有一种责任和情怀。我们觉得这个领域在这么多年的积累下，应该在一起做点事情。
这个化合物具有双重抗菌作用的机制，它既能破坏细菌膜的结构，达到对细菌整体的破坏，又能抑制细菌DNA合成酶的活性。这样的双重机制使得这个分子具有很好的抗耐药性和抗菌广谱性。实际上，细菌和抗生素方面首先要关注的问题是耐药，而不是活性，因为耐药是新抗生素开发最具挑战的问题。
MET-102是广谱抗菌药物，我们选择优先针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌进行开发，因为碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌是全球名列为首位的最具有威胁性的病原体，主要是它的临床耐药率和死亡率都特别高，尤其在中国。我们觉得这是临床面临的一个重大挑战，一线的需求是非常明显的。
MET-102对现在碳青霉烯耐药和多粘菌素耐药的菌株都有很好的疗效。大家知道，碳青霉烯和多粘菌素可以说是现在临床上的针对多药耐药感染的最后一道防线，基本上这两个药耐药以后，临床就没有很多药物选择了。如果102开发成功，相当于构建了针对 MDR G-的新一道防线。
总结一下，我们公司主要以产品为核心，聚焦于多重耐药的G-感染，通过开发差异化产品来满足一线的临床需求。整体上来说，我们会在中美两边同时协同开发，采用合作和自主研发的双引擎驱动的模式，希望在抗感染领域为临床提供新的确实有效的解决方案。
Q&A
席友：近些年，病原微生物耐药的发生率越来越高，从机理上来讲，主要是因为什么？
邓一军：首先，我觉得耐药问题实际上是细菌自然地进化或者自我保护的过程。大家要知道，细菌比我们早几十亿年存在，所以它已经形成了一套自我保护和进化的机制。我们采取的限抗措施也只能在一定程度上减缓了耐药的发生。细菌耐药存在着多种机制，包括基因变异使现有抗生素失效，通过外排泵机制将药物排除细胞，还有也是比较难以控制细菌之间存在通过脂粒，类似环状DNA进行横向的耐药基因信息转移共享，可以在同一种类或不同种类细菌之间互相传递耐药的基因信息，达到快速产生耐药的新菌株。所以细菌有很多的产生耐药的机制，这也是我们对细菌耐药发生的控制比较困难的原因。
席友：我们这个技术作为相对来说比较新的一种技术，在临床受理或者后期上市中，需要做哪些前期的验证工作，有哪些潜在的风险呢？
邓一军：我觉得抗生素的开发其实跟一般开发的药物没有什么区别，例如肿瘤药物，都要经过比如一期、二期、三期的临床，从安全性到最后的疗效的验证。抗生素它有一个比较有优势的地方就是抗生素在动物模型上体现的药代和抗菌活性，叫做PK/PD的相关性从动物到人体之间是有比较大的关联性，可以更好地预测临床的有效性。抗生素的早期开发，主要比较关注PK/PD的关联性研究，但其临床前和临床研究，以及后期后期上市后的药物风险管控还是跟一般药物一样，安全性是一个主要的关注点和风险点。
席友：外用抗生素现在面临的主要挑战有什么？怎么突破？
邓一军：我觉得挑战分两部分，一部分是感染的本质和组织感染的部位情况，是不是会涉及一些系统感染，外用抗生素是否可以解决临床感染问题；另外一个是技术问题，能不能把足够的药物输送到感染部位，药物在感染的组织分布和作用时间等等。
席友：目前金属酶它主要的威胁其实在肺炎克雷伯菌还有肠杆菌这一类，它是非常严重的。对比鲍曼不动杆菌跟铜绿假单胞菌，金属酶会好一点。所以这个药对这些肠杆菌有没有一个很好的抗体作用？
邓一军：有的。MET-102的抗菌机制之一就是对细菌的的膜结构进行了破坏，和多粘菌的机制有些类似，但同时我们的分子也是NDM-1等金属酶的抑制剂，因此对于由于产生金属酶而引起耐药的肺克、肠杆菌等病原体，活性都不错。
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